ANCA-geassocieerde vasculitis – MPA

Heeft deze patiënt microscopische polyangiitis (MPA)?

Microscopische polyangiitis (MPA) is een zeldzame ziekte die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van necrotiserende vasculitis waarbij kleine en middelgrote vaten in verschillende organen betrokken zijn.

Hoewel MPA en GPA onder de algemene term “ANCA geassocieerde vasculitiden” vallen, zijn het waarschijnlijk verschillende ziekten, die in dit hoofdstuk vergeleken zullen worden om de overeenkomsten en verschillen te illustreren. Er zijn genetische verschillen gevonden in deze twee ziekten, die de mogelijkheid ondersteunen dat het inderdaad afzonderlijke entiteiten zijn.

• De klinische kenmerken bij patiënten met MPA variëren afhankelijk van de aanwezigheid en de ernst van de orgaanbetrokkenheid.

• Systemische kenmerken zoals vermoeidheid, koorts, gewichtsverlies, nachtelijk zweten, anorexie komen zowel bij GPA als MPA voor.

Orgaan-specifieke betrokkenheid kan resulteren in specifieke klinische kenmerken:

• Oor, neus, keel (meestal mild en meestal niet-destructief in vergelijking met GPA): neusverstopping, sinusitis, epistaxis.

• Ogen (roodheid, pijn, wazig zien, diplopie, retinitis). Oculaire aandoeningen zijn zeldzaam bij MPA in vergelijking met GPA.

• Luchtwegen (hoest, kortademigheid, hemoptoë of asymptomatische longinfiltraten die op beeldvorming zijn waargenomen, diffuse alveolaire bloeding). Longknobbels, vooral wanneer deze caviteren, komen bij MPA zelden voor en moeten aanleiding geven tot bezorgdheid over andere etiologieën of een alternatieve diagnose zoals GPA.

• gewrichten (pijn met of zonder gewrichtszwelling).

• Huid (palpabele purpura komt vaker voor bij MPA, meestal aan de onderste ledematen, ulceratie, noduli, splinterbloedingen).

• Zenuwbetrokkenheid (sensorisch of motorisch; meestal mononeuritis multiplex die zich presenteert als een polsdrop of voetdrop). Mononeuritis multiplex komt vaker voor bij MPA dan bij GPA.

• nierstelsel (microscopische hematurie, proteïnurie, symptomen als gevolg van uremie). Nieraandoeningen komen zowel bij MPA als bij GPA voor.

• Gastro-intestinaal (buikpijn door ischemie van het maag-darmkanaal).

Welke tests moeten worden uitgevoerd?

Laboratoriumonderzoek

Laboratoriumonderzoek bij patiënten met MPA moet tests omvatten die informatie verschaffen over de diagnose, de ernst van de ziekte, of voor bewakingsdoeleinden (ziekteactiviteit of toxiciteit van medicatie).

Volledig bloedbeeld met differentieel

Typische bevindingen zijn leukocytose (met overheersende neutrofielen), anemie (normochroom normocytisch) als gevolg van anemie geassocieerd met chronische ziekte of mogelijk bloedverlies (alveolaire bloeding of andere bron) en een normaal of verhoogd aantal bloedplaatjes. Leukopenie en trombocytopenie worden niet gezien bij MPA, en moeten argwaan wekken voor een alternatieve diagnose of cytotoxische medicatietoxiciteit.

Alomvattend metabool panel

Kan hypoalbuminemie (negatieve acute fasereactor) en verhoogd bloedureumstikstof en creatinine (afhankelijk van de ernst van de nierbetrokkenheid) aantonen.

Uranalyse

Nierbetrokkenheid komt vrij vaak voor bij MPA en daarom is urineonderzoek een eenvoudige bedside test van onschatbare waarde. De urine moet met een dipstick worden onderzocht op microscopische hematurie en proteïnurie en, indien positief, gevolgd door microscopie op de aanwezigheid van significante dysmorfe RBC of RBC afzettingen (indicatief voor glomerulaire ontsteking). Onderzoek van een vers urinemonster wordt sterk aanbevolen, aangezien RBC-uitstortingen de neiging hebben na verloop van tijd te degenereren en een vals-negatief resultaat kunnen veroorzaken.

Sedimentatiegraad en C-reactief proteïne

Beide zijn gewoonlijk verhoogd tijdens de acute ziekte. Hoewel ze worden beschouwd als “markers van systemische ontsteking”, zijn deze tests niet-specifiek. Er kan een ontkoppeling optreden tussen ESR en CRP ten gevolge van aandoeningen zoals polyklonale hypergammaglobulinemie. Daarom verdienen verhoogde ESR- en/of CRP-waarden bij patiënten die klinisch in remissie worden geacht, evaluatie op actieve ziekte of andere etiologieën en nauwgezette follow-up, maar rechtvaardigen niet automatisch wijziging van de immunosuppressie.

Anti-neutrofiele cytoplasmatische antilichamen (ANCA)

Deze moeten worden opgevraagd bij patiënten bij wie op klinische gronden MPA wordt vermoed (eerder genoemd symptomencomplex), en moeten worden opgevraagd met zowel immunofluorescentie als enzyme-immunoassay. De combinatie p-ANCA/anti-MPO (~ 80%) heeft een hoge specificiteit (>95%) en is consistent met de diagnose MPA (komt veel minder vaak voor bij GPA), maar kan ook voorkomen bij door geneesmiddelen veroorzaakte vasculitis.

Overige tests voor alternatieve etiologieën zoals infecties of andere diagnoses moeten worden gestuurd door klinische verdenking. Ongepaste uitgebreide tests worden niet aanbevolen en kunnen resulteren in vals-positieve of onduidelijke resultaten die niet nuttig en mogelijk schadelijk voor de patiënt zijn.

Imaging

Chest imaging is nuttig bij het opsporen van zowel asymptomatische als symptomatische pulmonale betrokkenheid. Alveolaire bloeding kan asymptomatisch zijn als deze mild is en moet worden vermoed bij patiënten met het klinische proces van hypoxie, anemie en een nieuw infiltraat op de beeldvorming van de borstkas. CT van de borstkas zonder contrast verdient de voorkeur, omdat het gevoeliger is dan röntgenfoto’s van de borstkas om betrokkenheid van de longen op te sporen. De CT van de borstkas kan ook radiografische patronen aan het licht brengen die wijzen op andere diagnoses, zoals infectie of maligniteit.

Zoals GPA kan actieve MPA geassocieerd zijn met een verhoogde incidentie van veneuze trombo-embolie, hoewel dit op dit moment nog niet zo duidelijk is. Bij patiënten bij wie diepe veneuze trombose of longembolie wordt vermoed, is pertinente beeldvorming geïndiceerd.

Bronchoalveolaire lavage (BAL)

Dit kan geïndiceerd zijn bij patiënten met longmanifestaties, zoals vermoedelijke diffuse alveolaire bloeding, ter bevestiging van de diagnose en, wat vaker voorkomt, voor het verkrijgen van monsters (lavagevocht of biopten) ter uitsluiting van infectie of, soms, maligniteit.

Biopsie

Weefselbiopsie is in de meeste situaties nuttig voor de diagnose, maar is evenzeer nuttig voor het uitsluiten van andere diagnoses. Biopsieën moeten worden genomen van betrokken organen en nooit blindelings (van niet-aangedane plaatsen). Open longbiopsies en nierbiopsies hebben het hoogste rendement. Granulomateuze ontsteking wordt niet waargenomen, een ander punt dat MPA onderscheidt van GPA. Op longbiopten kan pulmonale capillaritis worden waargenomen.

Andere begeleidende kenmerken op histopathologisch onderzoek van de longen zijn interstitiële fibrose, bronchiolitis (inclusief bronchiolitis obliterans), en bewijs van verse en oude alveolaire bloeding (inclusief met hemosiderine beladen macrofagen). Kenmerken die wijzen op vasculitis (transmurale infiltratie met leukocyten, zwelling van endotheelcellen, leukocytoclasie, trombose) kunnen worden waargenomen in andere weefselmonsters zoals huidbiopten.

Renaal biopt bij MPA is identiek aan GPA en toont een necrotiserende, halvemaanvormige glomerulonefritis, met weinig/afwezige immuuncomplexen op immunofluorescentie of elektronenmicroscopie (aangeduid als “pauci-immuun”). Er kan ook interstitiële ontsteking of fibrose worden waargenomen. Als een middelgroot bloedvat in het biopt aanwezig is, kan dit vasculitis vertonen in de vorm van transmurale ontsteking, fibrinoïde necrose en luminale trombose.

Diagnose/Prognose

De diagnose MPA is gebaseerd op een combinatie van klinische kenmerken, serologie en bevindingen bij weefselbiopsie. De prognose hangt af van de ernst van de ziekte/orgaanbetrokkenheid, het betrokken orgaan, de tijd tot behandeling en de keuze van therapie.

Controverses

ANCA-testen

De combinatie van p-ANCA/anti-MPO (~ 80%) heeft een hoge specificiteit voor de diagnose MPA. ANCA-positiviteit is echter geen noodzakelijke voorwaarde voor de diagnose. Net als bij GPA mag een stijgende ANCA-titer (bij seriële tests) op zich geen reden zijn om de immunosuppressie op te voeren, maar een nauwgezettere klinische follow-up kan wel gerechtvaardigd zijn.

Chest imaging

Non-contrast CT thorax imaging is een waardevol instrument om inzicht te krijgen in de ziekteactiviteit van MPA waarbij de longen betrokken zijn, vooral tijdens asymptomatische recidieven. Er zijn geen richtlijnen voor de frequentie van seriële CT-beeldvorming van de borstkas. CT-beeldvorming van de borstkas moet echter worden uitgevoerd om de ziekteactiviteit te beoordelen, vooral wanneer belangrijke veranderingen in de therapie worden overwogen (zoals het overschakelen van inductie- naar onderhoudsimmunosuppressie of het opnieuw instellen van inductietherapie bij een herval van de ziekte).

Noodzaak van weefselbiopsie

Biopsie kan onnodig zijn in aanwezigheid van sterk verenigbare klinische kenmerken, vergezeld van verenigbare positieve ANCA-serologie met redelijke uitsluiting van infectie of andere diagnoses. In de meeste gevallen is biopsie echter wel nodig om de diagnose te bevestigen en andere concurrerende diagnoses uit te sluiten, en om inzicht te krijgen in de ernst van de ziekte.

Hoe moeten patiënten met microscopische polyangiitis (MPA) worden behandeld?

De behandelingsstrategie voor MPA volgt die van GPA, aangezien de meeste gegevens over de behandeling afkomstig zijn van trials die patiënten met beide ziekten hebben geïncludeerd (onder de noemer “ANCA-geassocieerde vasculitis”). Behandeling moet met spoed worden ingesteld na bevestiging van de diagnose. Bij patiënten met ernstige orgaanbedreigende of levensbedreigende manifestaties kunnen hoge doses glucocorticoïden worden gebruikt, zelfs terwijl de diagnostische bevestiging nog gaande is.

De behandeling van MPA omvat twee fasen: inductie van remissie en behoud van remissie.

Inductietherapie omvat hoge dosis glucocorticoïden (gewoonlijk prednison 1 mg/kg/dag met of zonder voorafgaande intraveneuze methylprednisolon 1000 mg gedurende 3 doses) samen met methotrexaat (MTX) of rituximab (RTX) voor niet-ernstige ziekte en cyclofosfamide (CYC) of RTX voor ernstige ziekte moet worden gebruikt.

Niet-behandelde ernstige MPA heeft een hoge mortaliteit. Glucocorticoïden vormen de hoeksteen van de behandeling. De keuze van het tweede middel wordt bepaald door de ernst van de ziekte, die kan worden vastgesteld met behulp van de Five Factor Score. Hoewel het gebruik van CYC voor de inductie van remissie een belangrijke vooruitgang in de behandeling was, heeft toediening over langere perioden significante toxiciteit.

In 2010 hebben de RAVE-studie in de Verenigde Staten en de RITUXIVAS-studie uit Europa rituximab (RTX) en CYC vergeleken voor de inductie van remissie bij patiënten met zowel GPA als MPA. De studie omvatte patiënten met een nieuwe diagnose en met recidiverende ziekte.

In de RAVE-studie was RTX niet-inferieur aan CYC voor het induceren van remissie bij patiënten met een nieuwe diagnose van GPA/MPA, terwijl het bij patiënten met recidiverende ziekte superieur was aan CYC. RTX werd in 2011 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met GPA/MPA. De beschikbaarheid van RTX heeft de noodzaak van CYC-gebruik echter niet weggenomen en heeft nog steeds een plaats in de behandeling van patiënten met ernstige MPA. Glucocorticoïden worden in het algemeen afgebouwd na de eerste maand van hoge-dosis glucocorticoïdtherapie.

In een post hoc analyse van de RAVE-studie werden bij patiënten met nierziekte in zowel de CYC- als de RTX-groep geen verschillen in remissiepercentages of toename van de GFR na 18 maanden waargenomen op basis van ANCA-type, de diagnose (GPA versus microscopische polyangiitis), of nieuwe diagnose versus recidief bij inschrijving.

De toedieningsweg van CYC is controversieel. Dagelijks wordt oraal CYC toegediend in een dosis van 2 mg/kg/dag, terwijl intraveneus CYC wordt gegeven in de vorm van 15 mg/kg om de 2 weken gedurende de eerste drie doses, daarna om de 3 weken totdat remissie optreedt, en vervolgens nog eens gedurende 3 maanden (CYCLOPS-studieprotocol), meestal gedurende maximaal 6 maanden. De maximaal toegestane pulsdosis in de CYCLOPS-studie was 1,2 gram.

Er was geen verschil in de tijd tot remissie in de twee groepen of het aandeel van de patiënten in elke groep dat remissie bereikte. Hoewel er een verschil was in de recidiefpercentages (13 patiënten in de intraveneuze versus zes patiënten in de orale groep), was de studie niet voldoende toegerust om deze verschillen te detecteren. Bij patiënten met niet-ernstige ziekte is MTX in combinatie met hoge doses glucocorticoïden effectief in het bereiken van ziekteremissie (een benadering die is ontleend aan het succes van MTX bij GPA).

MTX moet worden gestart met 15 mg/week en worden verhoogd tot 20-25 mg/week (subcutane toediening moet worden overwogen bij wekelijkse doses van >20 mg) gedurende 2-4 weken als het wordt verdragen. MTX moet worden vermeden bij patiënten met aanzienlijke nierdisfunctie.

De rol van plasma-uitwisseling (plasmaferese) (PLEX) bij de behandeling van MPA is onduidelijk. Bij patiënten met ernstige manifestaties, zoals snel progressieve glomerulonefritis (RPGN) of diffuse alveolaire bloeding die resistent zijn tegen standaard inductietherapie, kan plasmaferese een rol spelen bij het snel onder controle krijgen van de ontsteking.

In de MEPEX-studie, een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) die patiënten includeerde met zowel GPA als MPA met ernstige nierbetrokkenheid (biopsie bewezen en creatinine >5.8 mg/dL), resulteerde het gebruik van zeven cycli PLEX naast cyclofosfamide en orale prednisolon in een groter aandeel patiënten dat na 3 maanden (primair resultaat) onafhankelijk was van dialyse, vergeleken met patiënten die methylprednisolon 3000 mg kregen. Na één jaar follow-up was de overleving van de patiënten in beide groepen echter vergelijkbaar. Er zijn geen bestaande RCT’s over het gebruik van plasma-uitwisseling bij patiënten met ernstige diffuse alveolaire bloeding.

Een lopend onderzoek, PEXIVAS (plasma exchange and glucocorticoid dosing in the treatment of anti-neutrophil antibody associated vasculitis: an international randomized controlled trial) kan mogelijk meer gegevens opleveren over de rol van PLEX bij de behandeling van patiënten met MPA. Indien wordt besloten RTX te gebruiken, moet PLEX voorafgaan aan de RTX-therapie, aangezien deze door PLEX uit de circulatie kan worden verwijderd.

De inductieperiode bedraagt gewoonlijk 3-4 maanden, maar kan bij de zeldzame patiënt met smeulende actieve ziekte worden verlengd tot 6 maanden. Zodra remissie is bereikt, wordt overgeschakeld op onderhoudsimmunosuppressie zoals MTX of azathioprine (AZA) of mycofenolaat-mofetil (MMF) (gebaseerd op de effectiviteit van MMF bij GPA). Bij patiënten die MTX kregen voor inductietherapie, wordt dit voortgezet met voortdurende vermindering van de glucocorticoïden.

De keuze van onderhoudsimmunosuppressie moet worden geïndividualiseerd op basis van comorbiditeit, voorkeur van patiënt en arts, en risico van toxiciteit van de medicatie. Zo is MTX relatief gecontra-indiceerd bij patiënten met lever- of nierziekten, terwijl azathioprine gecontra-indiceerd is bij patiënten homozygoot recessief voor het thiopurine methyltransferase (TPMT) gen (0,3% van de bevolking).

Na de effectiviteit van RTX als inductiemiddel, is er toenemende belangstelling voor de rol ervan als mogelijk onderhoudsimmunosuppressivum bij GPA. De Franse Vasculitis Studie Groep heeft een gerandomiseerde studie gepubliceerd (MAINRITSAN) van 115 patiënten met nieuw gediagnosticeerde of recidiverende GPA, microscopische polyangiitis, of renaal-gelimiteerde ANCA-geassocieerde vasculitis die werden toegewezen aan ofwel RTX 500 mg op dag 0 en 14 (inductie) en op maand 6, 12, en 18 na aanvang van de studie ofwel dagelijkse azathioprine tot 22 maanden. De patiënten werden gevolgd tot maand 28. Zij meldden een hoger percentage patiënten met herval in de azathioprine-groep vergeleken met de RTX-groep. In de VS loopt momenteel een gerandomiseerde gecontroleerde studie van RTX versus azathioprine (RITAZAREM) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01697267).

Alle immunosuppressiva die worden gebruikt voor de behandeling van MPA zijn geassocieerd met aanzienlijke toxiciteiten. Daarom kan de klinische en laboratoriumcontrole bij patiënten met MPA die immunosuppressie ondergaan niet genoeg worden benadrukt. Er zijn geen formele richtlijnen voor het monitoren van medicatietoxiciteit; er kunnen echter wel enkele aanbevelingen worden gedaan. Patiënten moeten maandelijks een volledig bloedbeeld (CBC), een uitgebreid metabool panel, acute fase reactanten (bezinkingssnelheid en C-reactief proteïne) en urineonderzoek ondergaan, zelfs als ze in remissie zijn en vaker tijdens acute stadia van de ziekte en tijdens aanpassing van de therapie.

Patiënten die CYC gebruiken kunnen hematologische toxiciteiten ontwikkelen, zoals significante leukopenie (gedefinieerd als WBC-telling <4000/mm3 en absolute neutrofielen-telling <1500/mm3), door de cumulatieve effecten van dagelijkse orale CYC. Patiënten die CYC krijgen, krijgen ook gelijktijdig hoge doses glucocorticoïden, wat het risico van ernstige infectie vergroot. Controle op leukopenie beoordeelt niet de functionele aspecten van leukocytendisfunctie veroorzaakt door CYC, maar het is goedkoop en mogelijk kosteneffectief in het voorkomen van potentieel ernstige infecties.

Weekelijkse CBC-controle bij patiënten op CYC is aangetoond dat het mogelijk kosteneffectief is in het voorkomen van ernstige leukopenie en daaruit voortvloeiende infectie bij patiënten met GPA in vergelijking met maandelijkse CBC-controle; dit is niet onderzocht bij MPA, maar is waarschijnlijk ook van toepassing op deze ziekte. Bij patiënten zonder initiële nierbetrokkenheid kan het onderwijzen van wekelijkse urine dipstick-testen thuis helpen bij het vroegtijdig opsporen van renale recidieven.

Patiënten met niet-ernstige recidieven van MPA na inductietherapie met rituximab of cyclofosfamide hebben baat bij het tijdelijk gebruik van een hogere dosis glucocorticoïden, maar hebben wellicht een verandering in de achtergrond-immunosuppressie nodig om frequente recidieven af te wenden.

Het belang van aanvullende profylactische therapieën kan niet genoeg worden benadrukt. Net als patiënten met GPA moeten patiënten met MPA die hoge doses glucocorticoïden en een tweede immunosuppressivum (CYC, RTX, MTX, AZA of MMF) gebruiken, profylaxe krijgen tegen Pneumocystis jirovecii (PJP) (trimethoprim-sulfamethoxazol, geïnhaleerd pentamidine, dapson of atovaquon). De precieze duur van PJP-profylaxe is onduidelijk.

Omdat patiënten met MPA naar verwachting ook relatief langdurig glucocorticoïden gebruiken, moet calcium- en vitamine D-suppletie worden toegepast. Botdichtheidstesten (dual energy x-ray absorptiometry ) dienen te worden uitgevoerd in overeenstemming met de richtlijnen voor osteoporosebeheer.

Wat gebeurt er met patiënten met MPA?

Tijdige behandeling kan leiden tot optimale uitkomsten bij patiënten met MPA. Sterfte gedurende het eerste ziektejaar is toe te schrijven aan zowel infectie als ongecontroleerde ziekte. Zoals hierboven opgemerkt, kan nauwlettend toezicht, zelfs tijdens perioden van klinische remissie, niet genoeg worden benadrukt. Patiënten met MPA hebben naar verluidt minder vaak recidieven dan patiënten met GPA, maar het is mogelijk dat dit bij een individuele patiënt niet het geval is.

Alveolaire bloedingen (ernstig of recidiverend) kunnen leiden tot longfibrose die de longfunctie aanzienlijk kan belemmeren als gevolg van de ontstane schade. De betrokkenheid van de nieren kan ook ernstig zijn en tot nierbeschadiging leiden, met als gevolg chronische nierziekte/eindstadium nierziekte en de noodzaak van langdurige niervervangingstherapie of transplantatie. Patiënten met neuropathie kunnen langdurige morbiditeit ondervinden. Het is zeer moeilijk de resultaten te voorspellen of een prognose te geven van het herstel van de zenuwfunctie bij deze patiënten.

De Vasculitis Schade Index (VDI) wordt gebruikt om orgaanschade bij patiënten met MPA te documenteren. Manifestaties die als schade kunnen worden aangemerkt, moeten ten minste 3 maanden aanwezig zijn. Andere door glucocorticoïden veroorzaakte comorbiditeiten, zoals gewichtstoename, glucose-intolerantie/diabetes mellitus, kunnen ook onvoorspelbaar zijn in termen van reversibiliteit na het afbouwen van glucocorticoïden.

Hoe teamzorg te gebruiken?

Overleg met specialisten wordt bepaald door het (de) aangedane orgaan (organen). Betrokkenheid van een longarts en nefroloog is waarschijnlijk noodzakelijk bij de behandeling van ernstige pulmonale en renale manifestaties van MPA. Het kan nodig zijn andere specialisten te betrekken bij specifieke ziekteverschijnselen.

Zijn er richtlijnen voor de klinische praktijk om de besluitvorming te informeren?

Er bestaan geen formele klinische richtlijnen voor de besluitvorming bij patiënten met MPA.

Andere overwegingen

Typische duur van het verblijf: 3-5 dagen bij diagnose voor evaluatie en toediening van initiële intraveneuze glucocorticoïdtherapie.

Wat is het bewijs?

Jennette, JC, Falk, RJ, Bacon, PA, Basu, N, Cid, MC, Ferrario, F. “2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides”. Arthritis Rheum. vol. 65. 2013. pp. 1-11. (Herziene nomenclatuurcriteria voor granulomatose met polyangiitis; voorheen Wegener’s granulomatose.)

Lhote, F, Cohen, P, Généreau, T, Gayraud, M, Guillevin, L. “Microscopische polyangiitis: klinische aspecten en behandeling”. Ann Med Interne (Parijs). vol. 147. 1996. pp. 165-177. (Klinische aspecten van MPA.)

Hoffman, GS, Specks, U. “Antineutrophil cytoplasmic antibodies”. Arthritis Rheum. vol. 41. 1998. pp. 1521-1537. (Een overzicht van antineutrofe cytoplasmatische antilichamen met betrekking tot indicaties voor testen, testmethoden en strategieën.)

Tomasson, G, Grayson, PC, Mahr, AD, Lavalley, M, Merkel, PA. “Waarde van ANCA-metingen tijdens remissie om een recidief van ANCA-geassocieerde vasculitis te voorspellen – een meta-analyse”. Rheumatology (Oxford). vol. 51. 2012. pp. 100-109. (Een meta-analyse over de voorspellende waarde van ANCA bij het beoordelen van ziekteactiviteit bij patiënten met GPA enMPA.)

Langford, CA. “Complicaties van cyclofosfamide therapie”. Eur Arch Otorhinolaryngol. vol. 254. 1997. pp. 65-72. (Een overzicht van de complicaties van cyclofosfamide therapie.)

Stone, JH, Merkel, PA, Spiera, R, Seo, P, Langford, CA, Hoffman, GS. “Rituximab versus cyclofosfamide voor ANCA-geassocieerde vasculitis”. N Engl J Med. vol. 363. 2010. pp. 221-232. (Gerandomiseerde gecontroleerde studie van cyclofosfamide versus rituximab bij patiënten met GPA en MPA in de Verenigde Staten.)

Guillevin, L, Pagnoux, C, Karras, A, Khouatra, C, Aumaître, O, Cohen, P. “Rituximab versus azathioprine voor onderhoud bij ANCA-geassocieerde vasculitis”. N Engl J Med. vol. 371. 2014. pp. 1771-1780. (Een gerandomiseerde gecontroleerde studie van de Franse Vasculitis Studie Groep die RTX en azathioprine vergelijkt bij patiënten met GPA en MPA.)