Anticoagulatie in de zwangerschap: Q&A on low molecular weight heparin

Wat zijn de kenmerken van het ideale antistollingsmiddel in de zwangerschap? Laagmoleculairgewicht heparine voldoet in vele opzichten aan de eisen: Het is veilig voor moeder en foetus, even doeltreffend in de zwangerschap als in de niet-zwangere populatie, en de bijwerkingen zijn minimaal. Het heeft ook een gunstige doseringsroute en -interval, met minder behoefte aan controle dan bij ongefractioneerde heparine (UH).

In andere opzichten is laagmoleculairgewicht heparine (LMWH) duidelijk inferieur. In dit artikel worden de sterke en zwakke punten beschreven en worden 10 veelvoorkomende klinische vragen behandeld.

Bepaling van de verhoogde risico’s van zwangerschap

Zwangere vrouwen hebben 5 maal meer risico op veneuze trombo-embolie (VTE) dan niet-zwangere patiënten.1 Het verhoogde risico is te wijten aan fysiologische, mechanische en, soms, iatrogene factoren (TABEL 1):

• Gravidas hebben hogere concentraties van factoren I, VII, VIII, IX en X; verminderde fibrinolytische activiteit; en verhoogde activering van bloedplaatjes. Deze veranderingen in het stollingssysteem maken graviden vatbaarder voor stolselvorming. Hoewel zij bescherming kunnen bieden tegen bloedingen, verhogen zij ook het risico op VTE tijdens de zwangerschap en de periode na de bevalling.
• De vergrote baarmoeder kan de veneuze drainage van de onderste ledematen afknellen, wat tot stase leidt. Verder wordt langdurige immobilisatie in de vorm van bedrust vaak voorgeschreven bij obstetrische complicaties zoals hypertensie, vroeggeboorte, bloedingen en vroegtijdige scheuring van de vliezen.
• Zowel een abdominale als een vaginale operatieve bevalling kan predisponeren voor vasculair endotheelletsel.

LMWH deactiveert langzamer dan UH, waardoor patiënten minder vaak subtherapeutische antistolling hoeven te ondergaan.

Deze factoren – afzonderlijk of in combinatie – kunnen leiden tot een trombotische of embolische gebeurtenis.2

TABEL 1

Zwangerschap-geassocieerde risicofactoren voor veneuze trombo-embolie

RISICOFACTOR	CAUSES
Veranderingen in het stollingssysteem	Verhoogde factoren I, VII, VIII, IX, X
	Verlaagde fibrinolytische activiteit
	Verhoogde activering van bloedplaatjes
Veneuze stase	Een groter wordende baarmoeder comprimeert veneuze terugstroom uit onderste ledematen
Endotheelschade	Vacuümbevalling
	Getanguleerde bevalling
	Cesarean bevalling
Lange immobilisatie	Vroeggeboorte
	Vroegtijdige voortijdige ruptuur van de vliezen
	Obstetrische bloedingen
	zwangerschapsstoornissen

Vraag 1Wanneer is antistolling tijdens de zwangerschap gerechtvaardigd?

Het is geïndiceerd bij vrouwen die:

• een trombo-embolisch voorval meemaken,
• zwanger worden terwijl ze worden behandeld voor VTE,
• een voorgeschiedenis hebben van niet-uitgelokte VTE (niet gerelateerd aan trauma, immobilisatie, enz.),
• een bekende erfelijke trombofilie hebben, zoals antitrombine III-deficiëntie, factor V Leiden-mutatie, of de prothrombine G20210A-mutatie, met of zonder een persoonlijke voorgeschiedenis van trombose, of
• een bindweefselaandoening hebben, zoals het antifosfolipidensyndroom.

Antistolling tijdens de zwangerschap is gebruikelijk, en wordt gewoonlijk gegeven voor de duur van de zwangerschap, tot in de periode na de bevalling.

Vraag 2Wat zijn de opties voor antistolling?

Heparine is de enige keuze voor langdurige antistolling, aangezien warfarine gecontra-indiceerd is tijdens de zwangerschap.3 (Zie “Gevaren van warfarine”.)

Ter spijt heeft heparine nadelen die het tot een tweedelijns middel maken bij niet-zwangeren. Zo kan heparine vanwege enzymatische afbraak niet oraal worden toegediend. Bovendien wordt de oorspronkelijke heparinemolecule – bekend als “ongefractioneerde” heparine – door zijn grote omvang en sterke positieve lading snel gedeactiveerd door weefseleiwitten, waardoor de antistollingsreactie onvoorspelbaar is. Onder- en overdosering zijn kenmerkend, en frequente controle is noodzakelijk.

Om deze en andere redenen hebben onderzoekers gezocht naar een meer voorspelbaar, betrouwbaar middel voor langdurige antistolling bij patiënten die geen warfarine kunnen innemen. De belangstelling is vooral uitgegaan naar een derivaat van het oorspronkelijke heparinemolecuul: LMWH.

Snapshot van LMWH. Dit middel wordt geproduceerd door de gecontroleerde enzymatische afbraak van ongefractioneerde heparine (molecuulgewicht van ongeveer 10.000 tot 15.000 dalton) tot moleculen van ongeveer 5.000 dalton. Hoewel ze veel kleiner zijn dan het moedermolecuul, hebben deze polymeren nog steeds een sterke positieve lading.

Die polariteit is waarschijnlijk de reden waarom LMWH de placenta niet passeert – een belangrijk voordeel ten opzichte van warfarine voor antistolling tijdens de zwangerschap.5

Daarnaast blijkt uit steeds meer bewijsmateriaal6,7 dat LMWH ten minste even veilig en effectief is als UH tijdens de zwangerschap, hoewel meer onderzoek nodig is. Net als bij UH lijkt er geen transplacentale passage te zijn.8

Zwangerschapscategorie. Volgens de fabrikant valt het LMWH enoxaparine in zwangerschapscategorie B.9 Een ander LMWH, dalteparine, valt ook in zwangerschapscategorie B. Zowel het American College of Obstetricians and Gynecologists2 als de Society for Maternal-Fetal Medicine10 onderschrijven het gebruik van LMWH in de zwangerschap met adequate counseling.8