Atorvastatine toepassingen, wederzijdse werking en bijwerkingen

Waarschuwing: Deze pagina is een vertaling van deze pagina die oorspronkelijk in het Engels was. Gelieve te merken op aangezien de vertalingen machinaal worden geproduceerd, niet dat alle vertaling perfect zal zijn. Deze website en zijn pagina’s zijn bedoeld om in het Engels te worden gelezen. Elke vertaling van deze website en de webpagina’s ervan kan geheel of gedeeltelijk onnauwkeurig en onnauwkeurig zijn. Deze vertaling wordt gemakshalve verstrekt.

Jump to:

• Waarvoor wordt Atorvastatine gebruikt?
• Hoe werkt Atorvastatine?
• Farmacokinetiek en farmacodynamiek van Atorvastatine
• Drugs die wederkerig werken met Atorvastatine
• Grapefruitsap en Atorvastatine
• Drugs die wederkerig werken met Atorvastatine
• Prapefruitsap en Atorvastatine
• Gemeenschappelijke bijwerkingen van Atorvastatine

Atorvastatine statine medicatie voorgeschreven om choleserol te verminderen. Image credit: riccar/

Waarvoor wordt atorvastatine gebruikt?

Atorvastatine behoort tot een klasse geneesmiddelen die “statines” worden genoemd. Dit zijn concurrerende remmers van 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzymreductase (HMG-CoA) – een enzym dat betrokken is bij de productie van cholesterol.

Atorvastatine wordt gebruikt om het gehalte aan totaal bloedcholesterol, lagedichtheid-lipoproteïne (LD, apoproteïne (Apo)-B) en triglyceriden te verlagen. LDL wordt ook wel het “slechte” cholesterol genoemd en Apo B is een marker voor cardiovasculaire risico’s.

Atorvastatine verhoogt ook het niveau van HDL-cholesterol (goed cholesterol) en helpt hart- en vaatziekten te voorkomen. Het is ook goedgekeurd voor dysbetalipoproteinemie – een zeldzame erfelijke aandoening die gepaard gaat met een verhoogd cholesterol- en triglyceridengehalte.

Normale bloedstroom. Ophoping van cholesterol in de bloedvaten. Atherosclerotische plaque. Voorbeeld van de 3d vector – voorbeeld credit: Studiovin/

Hoe werkt Atorvastatine?

HMG-CoA reductase is een dominant enzym dat betrokken is bij de productie van cholesterol. Het enzym zet 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A om in mevalonaat, een precursor van cholesterol in de lever.

Atorvastatine remt HMG-CoA-reductase bij het uitvoeren van deze omzetting en breekt daardoor de cholesterolsynthese in het lichaam af. Het verhoogt ook het aantal LDL-receptoren in de cel, wat leidt tot een verhoogde LDL-opname in de cellen en een lager LDL-plasmagehalte. Atorvastatine heeft een complementaire vorm op de actieve plaats van HMG-CoA-reductase en vormt ook specifieke waterstofbruggen binnen de actieve plaats.

HDL cholesterol en LDL cholesterol in slagader. Foto credit: Ching

Farmacokinetiek en farmacodynamiek van Atorvastatine

Alle geneesmiddelen die tot de geneesmiddelenklasse statines behoren, hebben een gemeenschappelijk werkingsmechanisme; zij verschillen echter qua structuur, farmacokinetisch profiel en werkzaamheid. De chemische structuur van het geneesmiddel bepaalt de oplosbaarheid in water, die uiteindelijk van invloed is op de farmacokinetische eigenschappen – buffering, distributie, metabolisme en excretie.

Pharmacokinetiek

Buffering: Atorvastatine wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. Piekplasmaconcentraties treden op binnen 1 tot 2 uur en het bufferfragment neemt toe met toename van de dosis. De plasmaconcentraties van atorvastatine zijn ook afhankelijk van de populatie die wordt behandeld. Hogere concentraties van het geneesmiddel worden aangetroffen bij oudere volwassenen (65 jaar of ouder), vrouwen en patiënten met een chronische alcoholische leverziekte.

Atorvastatine ondergaat metabolisme in het maagdarmslijmvlies en de lever voordat het de systemische circulatie bereikt. Dit verschijnsel wordt “first-pass metabolism” genoemd.

Voedsel vermindert de buffersnelheid van het geneesmiddel; het grijpt echter niet veel in op het bufferende fragment van het geneesmiddel. Veranderingen in de buffersnelheid van atorvastatine zullen naar verwachting geen groot klinisch effect hebben; daarom kan atorvastatine met of zonder voedsel worden ingenomen.

Distributie:

Atorvastatine heeft een verdelingsvolume van ongeveer 381 liter en het geneesmiddel is =98% bindend voor plasma-eiwitten.

Metabolisme: Atorvastatinezuur wordt in de darm en de lever uitgebreid gemetaboliseerd tot zijn actieve derivaten door chemische reacties zoals oxidatie, lactonisatie en glucuronidatie. Deze actieve derivaten zijn goed voor bijna 70% van de HMG-CoA-reductaseremmende activiteit.

Excretie: Atorvastatine en zijn metabolieten worden door galafscheiding geëlimineerd. Minder dan 2% van de drug wordt via de urine doorgegeven. De eliminatiehalfwaardetijd van een geneesmiddel wordt gedefinieerd als de tijd die nodig is om de concentratie van het geneesmiddel in het lichaam te halveren. De eliminatiehalfwaardetijd van atorvastatine is ongeveer 14 uur, maar de halfwaardetijd van de remmende activiteit voor HMG-CoA-reductase is 20 tot 30 uur als gevolg van de bijdrage van de actieve metabolieten van atorvastatine.

Pharmacodynamiek

Atorvastatine en zijn actieve metabolieten zijn alle farmacologisch actief. De lever is het belangrijkste doelorgaan, aangezien deze de belangrijkste plaats is waar cholesterolsynthese plaatsvindt en LDL wordt getolereerd. De mate van LDL-verlaging hangt eerder af van de geneesmiddeldosis dan van de plasmaconcentratie van het geneesmiddel. Daarom moet het individuele doseringsschema worden gebaseerd op de therapeutische respons.

Geneesmiddelen die een wisselwerking hebben met atorvastatine

Hieronder volgen enkele belangrijke geneesmiddel-geneesmiddel interacties van atorvastatine:

Cytochroom P450 3A4 (CYP 3A4)-remmers

Atorvastatine wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4; daarom kan gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die CYP 3A4 remmen, leiden tot verhoogde concentraties van atorvastatine in het bloed. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van atorvastatine met claritromycine, proteaseremmers en itraconazol, geneesmiddelen met een sterk remmende werking op CYP 3A4.

Cytochroom P450 3A4-inductoren

Efavirenz en rifampine zijn geneesmiddelen met cytochroom P450 3A4-inducerende activiteit; gelijktijdige toediening van atorvastatine met deze geneesmiddelen kan dus leiden tot een verhoogd metabolisme van atorvastatine en verlagingen van de plasmaconcentraties van atorvastatine.

Organisch anion transporting polypeptide (OATP1B1) 1B1-remmers (OATP1B1) transporters

OATP1B1 is een absorptietransporter, verantwoordelijk voor de hepatische absorptie van geneesmiddelen uit het bloed.

Atorvastatine en zijn metabolieten zijn substraten van de OATP1B1-transporter. Geneesmiddelen zoals cyclosporine zijn remmers van OATP1B1 en veroorzaken remming van de leverabsorptie van atorvastatine. Dit leidt uiteindelijk tot een verhoogde biologische beschikbaarheid van atorvastatine, wat resulteert in hogere niveaus van het geneesmiddel in het lichaam. Dit leidt op zijn beurt tot een verhoogd risico op spiergerelateerde toxiciteit van atorvastatine, bekend als myopathieën. Daarom moet gelijktijdige toediening van atorvastatine met cyclosporine strikt worden vermeden.

Gemfibrozil

Gemfibrozil is een lipidenmodificerend geneesmiddel dat behoort tot de klasse van de fibraten. Gelijktijdige toediening van atorvastatine met gemfibrozil leidt tot een verminderd metabolisme van atorvastatine. Dit leidt tot een verhoogde concentratie van atorvastatine en een hoger risico op myopathieën.

Niacine

Het gebruik van atorvastatine met hoge doses niacine verhoogt het risico op rhabdomyolyse – een ernstige aandoening die wordt gekenmerkt door de afbraak van skeletspierweefsel.

Digoxine

Het gelijktijdig toedienen van atorvastatine en digoxine leidt tot een verhoogde concentratie van digoxine in het bloed. Hoewel het precieze mechanisme dat verantwoordelijk is voor dit effect niet bekend is, bleek uit een studie van Boyd RA en anderen dat atorvastatine de uitscheiding van digoxine in het darmlumen remt. Patiënten die digoxine gebruiken, moeten regelmatig worden gecontroleerd wanneer een behandeling met atorvastatine wordt gestart.

Colchicine

Toediening van atorvastatine samen met colchicine kan leiden tot een verhoogde biologische beschikbaarheid van atorvastatine, wat predisponeert voor het optreden van myotoxiciteit, zoals rhabdomyolyse. Atorvastatine is een P-glycoproteïnesubstraat en colchicine is een P-glycoproteïneremmer; de combinatie van beide wijzigt de farmacokinetiek van het geneesmiddel doordat de biologische beschikbaarheid en de orgaanabsorptie van atorvastatine toenemen.

Oraale anticonceptiva

Atorvastatine kan de bloedconcentraties van orale anticonceptiva zoals norethindrone en ethinyl-oestradiol verhogen.

Grapefruitsap en atorvastatine

Grapefruit of grapefruitsap kan de plasmaconcentraties van atorvastatine verhogen, wat op zijn beurt de kans op bijwerkingen verhoogt. Dit gebeurt omdat grapefruit furanocoumarines bevat die CYP 3A4 remmen – het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van atorvastatine. Het effect is prominent wanneer meer dan 1,2 liter sap per dag wordt geconsumeerd.

Gemeenschappelijke bijwerkingen van atorvastatine

Myopathieën

Myopathieën zijn vaak gemeld bij patiënten die atorvastatine gebruiken. Myopathieën zijn een groep aandoeningen die de skeletspieren aantasten, en worden gekenmerkt door spierpijn, spierpijn of spierzwakte. Verhoogde creatinefosfokinasespiegels zijn een duidelijk teken van myopathieën.

Rhabdomyolysis, een levensbedreigend syndroom, kan optreden in ernstige gevallen van myopathie. Rhabdomyolyse is een complexe aandoening die wordt veroorzaakt door de afbraak van skeletspiervezels en het lekken van deze eiwitten in de circulatie, wat onder andere de normale nierfunctie kan verstoren.

Een veel voorkomende predisponerende factor voor de ontwikkeling van myopathie en rhabdomyolyse is de combinatie van atorvastatine met geneesmiddelen die de plasmaconcentratie van atorvastatine verhogen. Een hoge leeftijd (> 65), ongecontroleerde hypothyreoïdie en nieraandoeningen zijn enkele andere risicofactoren voor de ontwikkeling van myopathieën.

Hulpzame strategieën voor het beheer van myopathieën zijn onder meer dosisverlaging, tijdelijke stopzetting van de therapie of overschakeling op een andere statine.

Leverenzymafwijkingen

Atorvastatine kan ook veranderingen in leverenzymen veroorzaken. Lever enzymatests moeten worden uitgevoerd vóór het begin van de behandeling; de enzymengehalten moeten ook regelmatig worden gecontroleerd tijdens de duur van de behandeling. Als wordt vastgesteld dat de serumaminotransferasen meer dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde bedragen, moet de dosis atorvastatine worden verlaagd of moet het geneesmiddel worden stopgezet. Vermoeidheid, weinig eetlust, donkere urine, gele verkleuring van de huid en buikpijn zijn enkele veel voorkomende symptomen van leveraandoeningen

Gewrichtspijn, pijn in de ledematen, spijsverteringsproblemen, verkoudheid, slapeloosheid en urineweginfecties zijn enkele andere veel voorkomende bijwerkingen die worden waargenomen bij patiënten die atorvastatine innemen.

Wegens de neiging ernstige bijwerkingen te veroorzaken, is atorvastatine gecontra-indiceerd bij personen met een actieve leverziekte, overgevoeligheid voor atorvastatine of een van de bestanddelen, zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.

Bronnen

• S. Young G. et al (2012). Verlaging van plasma cholesterol door verhoging van LDL receptoren–revisited. New England Journal of remedy. doi: 10.1056/NEJMe1202168
• Harvard Health Publishing. Grapefruitsap en statines. https://www.health.harvard.edu/heart-health/grapefruit-juice-and-statins
• Wiggins B.S. et al, (2016) aanbevelingen voor de toediening van klinisch belangrijke wederzijdse geneesmiddel-werking met Statines en selecte middelen gebruikt bij patiënten met hart- en vaatziekten: Een wetenschappelijke verklaring van de Amerikaanse hartvereniging. Circulatie. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000456
• McIver L.A. et al. (2019). Atorvastatin. Treasure Island (FL): StatPearls uitgeverij. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430779/
• Tufan A., et al. (2006) Rhabdomyolysis in a patient treated with colchicine and atorvastatin. Annalen van farmacotherapie. https://doi.org/10.1345%2Faph.1H064

Verder lezen

• Alle Atorvastatine-inhoud

Citaties