Campus Alert

Dit artikel maakt deel uit van Harvard Medical School’s voortdurende berichtgeving over geneeskunde, biomedisch onderzoek, medisch onderwijs en beleid met betrekking tot de SARS-CoV-2 pandemie en de ziekte COVID-19.

Tijdelijk verlies van reuk, of anosmie, is het belangrijkste neurologische symptoom en een van de vroegste en meest gemelde indicatoren van COVID-19. Studies suggereren dat het de ziekte beter voorspelt dan andere bekende symptomen zoals koorts en hoest, maar de onderliggende mechanismen voor het verlies van reuk bij patiënten met COVID-19 zijn onduidelijk geweest.

Nu heeft een internationaal team van onderzoekers onder leiding van neurowetenschappers aan de Harvard Medical School de olfactorische celtypes in de bovenste neusholte geïdentificeerd die het meest kwetsbaar zijn voor infectie door SARS-CoV-2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt.

Verrassend genoeg behoren de sensorische neuronen die de reukzin detecteren en doorgeven aan de hersenen, niet tot de kwetsbare celtypes.

Meer HMS-nieuws is hier te lezen

In Science Advances van 24 juli heeft het onderzoeksteam ontdekt dat olfactorische sensorische neuronen niet het gen tot expressie brengen dat codeert voor het ACE2-receptoreiwit, dat SARS-CoV-2 gebruikt om menselijke cellen binnen te dringen. In plaats daarvan komt ACE2 tot expressie in cellen die metabole en structurele ondersteuning bieden aan olfactorische sensorische neuronen, evenals bepaalde populaties van stamcellen en bloedvatcellen.

De bevindingen suggereren dat infectie van niet-neuronale celtypen verantwoordelijk kan zijn voor anosmie bij COVID-19-patiënten en helpen bij het informeren van inspanningen om de progressie van de ziekte beter te begrijpen.

“Onze bevindingen geven aan dat het nieuwe coronavirus het reukvermogen bij patiënten verandert, niet door neuronen direct te infecteren, maar door de functie van ondersteunende cellen te beïnvloeden,” zei senior studie auteur Sandeep Robert Datta, universitair hoofddocent neurobiologie in het Blavatnik Instituut van HMS.

Dit impliceert dat het in de meeste gevallen onwaarschijnlijk is dat SARS-CoV-2 infectie olfactorische neurale circuits permanent beschadigt en leidt tot aanhoudende anosmie, voegde Datta eraan toe, een aandoening die wordt geassocieerd met een verscheidenheid aan psychische en sociale gezondheidsproblemen, met name depressie en angst.

“Ik denk dat het goed nieuws is, omdat zodra de infectie verdwijnt, olfactorische neuronen niet lijken te moeten worden vervangen of opnieuw opgebouwd vanaf nul,” zei hij. “Maar we hebben meer gegevens en een beter begrip van de onderliggende mechanismen nodig om deze conclusie te bevestigen.”

De meerderheid van de COVID-19 patiënten ervaart een zekere mate van anosmie, meestal tijdelijk. Analyses van elektronische gezondheidsdossiers geven aan dat COVID-19-patiënten 27 keer meer kans hebben op reukverlies, maar slechts ongeveer 2,2 tot 2,6 keer meer kans hebben op koorts, hoest of ademhalingsmoeilijkheden, in vergelijking met patiënten zonder COVID-19.

Enkele studies hebben laten doorschemeren dat anosmie bij COVID-19 verschilt van anosmie die wordt veroorzaakt door andere virale infecties, waaronder door andere coronavirussen.

Bijvoorbeeld, COVID-19 patiënten herstellen hun reukzin typisch in de loop van weken – veel sneller dan de maanden die het kan duren om te herstellen van anosmie veroorzaakt door een subset van virale infecties waarvan bekend is dat ze olfactorische sensorische neuronen rechtstreeks beschadigen. Bovendien veroorzaken veel virussen een tijdelijk verlies van de reukzin door het opwekken van problemen met de bovenste luchtwegen zoals een verstopte neus. Sommige COVID-19-patiënten ervaren echter anosmie zonder enige neusobstructie.

Bepaling van de kwetsbaarheid

In de huidige studie wilden Datta en collega’s beter begrijpen hoe de reukzin verandert bij COVID-19-patiënten door celtypen te bepalen die het meest kwetsbaar zijn voor SARS-CoV-2-infectie.

Ze begonnen met het analyseren van bestaande datasets met sequentiebepaling van enkele cellen, die in totaal de genen catalogiseerden die tot expressie komen in honderdduizenden afzonderlijke cellen in de bovenste neusholten van mensen, muizen en niet-menselijke primaten.

Het team richtte zich op het gen ACE2, dat veel voorkomt in cellen van de menselijke luchtwegen en dat codeert voor het belangrijkste receptoreiwit dat SARS-CoV-2 als doelwit heeft om menselijke cellen binnen te dringen. Zij keken ook naar een ander gen, TMPRSS2, dat codeert voor een enzym dat belangrijk wordt geacht voor het binnendringen van SARS-CoV-2 in de cel.

De analyses toonden aan dat zowel ACE2 als TMPRSS2 tot expressie worden gebracht door cellen in het reukepitheel – een gespecialiseerd weefsel in het dak van de neusholte dat verantwoordelijk is voor de detectie van geuren en dat reukneuronen en een verscheidenheid aan ondersteunende cellen huisvest.

Geen van beide genen kwam echter tot expressie door reukneuronen. Daarentegen brachten deze neuronen wel genen tot expressie die in verband worden gebracht met het vermogen van andere coronavirussen om cellen binnen te dringen.

De onderzoekers ontdekten dat twee specifieke celtypen in het olfactorische epitheel ACE2 tot expressie brachten op vergelijkbare niveaus als is waargenomen in cellen van de lagere luchtwegen, de meest voorkomende doelwitten van SARS-CoV-2, wat duidt op een kwetsbaarheid voor infectie.

Hieronder bevonden zich sustentaculaire cellen, die zich rond sensorische neuronen bevinden en vermoedelijk structurele en metabolische ondersteuning bieden, en basale cellen, die fungeren als stamcellen die het reukepitheel regenereren na beschadiging. De aanwezigheid van eiwitten gecodeerd door beide genen in deze cellen werd bevestigd door immunokleuring.

In aanvullende experimenten vonden de onderzoekers dat olfactorisch epitheel stamcellen ACE2 eiwit tot expressie brachten op hogere niveaus na kunstmatig geïnduceerde schade, vergeleken met stamcellen in rust. Dit kan wijzen op extra kwetsbaarheid voor SARS-CoV-2, maar het blijft onduidelijk of en hoe dit van belang is voor het klinische beloop van anosmie bij patiënten met COVID-19, aldus de auteurs.

Datta en collega’s analyseerden ook de genexpressie in bijna 50.000 afzonderlijke cellen in de reukzenuwbol van de muis, de structuur in de voorhersenen die signalen ontvangt van reukzinneuronen en verantwoordelijk is voor de eerste geurverwerking.

Neuronen in de reukzenuwbol brachten ACE2 niet tot expressie. Het gen en het bijbehorende eiwit waren alleen aanwezig in bloedvatcellen, met name pericyten, die betrokken zijn bij de bloeddrukregeling, het onderhoud van de bloed-hersenbarrière en ontstekingsreacties. Geen enkel celtype in de bulbus olfactorius bracht het TMPRSS2-gen tot expressie.

Geurverlies aanwijzing

Al met al suggereren deze gegevens dat COVID-19-gerelateerde anosmie kan ontstaan door een tijdelijk functieverlies van ondersteunende cellen in het olfactorische epitheel, wat indirect veranderingen veroorzaakt in olfactorische sensorische neuronen, aldus de auteurs.

“We begrijpen echter nog niet helemaal wat die veranderingen zijn,” zei Datta. “Sustentaculaire cellen zijn grotendeels genegeerd, en het lijkt erop dat we aandacht aan hen moeten besteden, vergelijkbaar met hoe we een groeiende waardering hebben voor de kritieke rol die gliacellen spelen in de hersenen.”

De bevindingen bieden ook intrigerende aanwijzingen voor COVID-19-geassocieerde neurologische problemen. De waarnemingen zijn consistent met hypotheses dat SARS-CoV-2 niet direct neuronen infecteert, maar in plaats daarvan de hersenfunctie kan verstoren door vasculaire cellen in het zenuwstelsel aan te tasten, aldus de auteurs. Dit vereist verder onderzoek om te verifiëren, voegden ze eraan toe.

De studieresultaten helpen nu de inspanningen te versnellen om reukverlies bij patiënten met COVID-19 beter te begrijpen, wat op zijn beurt zou kunnen leiden tot behandelingen voor anosmie en de ontwikkeling van verbeterde op geur gebaseerde diagnostiek voor de ziekte.

“Anosmie lijkt een merkwaardig fenomeen, maar het kan verwoestend zijn voor de kleine fractie van mensen bij wie het hardnekkig is,” zei Datta. “Het kan ernstige psychologische gevolgen hebben en een groot probleem voor de volksgezondheid zijn als we een groeiende bevolking hebben met permanent verlies van reukvermogen.”

Het team hoopt ook dat de gegevens kunnen helpen bij vragen over ziekteprogressie, zoals of de neus fungeert als een reservoir voor SARS-CoV-2. Dergelijke inspanningen vereisen studies in faciliteiten die experimenten met levend coronavirus mogelijk maken en analyses van menselijke autopsiegegevens, aldus de auteurs, die nog steeds moeilijk te verkrijgen zijn.

“We zijn dit werk begonnen omdat mijn lab een paar datasets klaar had om te analyseren toen de pandemie toesloeg, en we hebben een eerste voordruk gepubliceerd,” zei Datta. “Wat er daarna gebeurde was verbazingwekkend, onderzoekers over de hele wereld boden aan om hun gegevens met ons te delen en samen te voegen in een soort geïmproviseerd wereldwijd consortium. Dit was een echte gezamenlijke prestatie.”

Co-eerste auteurs van de studie zijn David Brann, Tatsuya Tsukahara en Caleb Weinreb. Andere auteurs zijn Marcela Lipovsek, Koen Van den Berge, Boying Gong, Rebecca Chance, Iain Macaulay, Hsin-jung Chou, Russell Fletcher, Diya Das, Kelly Street, Hector Roux de Bezieux, Yoon-Gi Choi, Davide Risso, Sandrine Dudoit, Elizabeth Purdom, Jonathan Mill, Ralph Abi Hachem, Hiroaki Matsunami, Darren Logan, Bradley Goldstein, Matthew Grubb en John Ngai.

De studie werd gesteund door subsidies van de National Institutes of Health (subsidies RO11DC016222 en U19 NS112953) en de Simons Collaboration on the Global Brain. Meer informatie over de financiering is te vinden in de volledige tekst van het artikel.

DOI: 10.1126/sciadv.abc1564

Image: Getty Images