Ceftriaxon
CLINISCHE FARMACOLOGIE
Gemiddelde plasmaconcentraties van ceftriaxon na één intraveneuze (IV) infusie van 30 minuten van een 0.5, 1 of 2 g dosis en intramusculaire (IM) toediening van een enkele dosis van 0,5 (250 mg/mL of 350 mg/mL concentraties)of 1 g bij gezonde proefpersonen worden weergegeven in Tabel 1.
TABEL 1. Plasmaconcentraties van ceftriaxon na toediening van één dosis
| Dosis/Route | Gemiddelde plasmaconcentraties (mcg/mL) | ||||||||
| 0.5 uur | 1 uur | 2 uur | 4 uur | 6 uur | 8 uur | 12 uur | 16 uur | 24 uur | |
| 82 | 59 | 48 | 37 | 29 | 23 | 15 | 10 | 5 | |
| 22 | 33 | 38 | 35 | 30 | 26 | 16 | ND | 5 | |
| 20 | 32 | 38 | 34 | 31 | 24 | 16 | ND | 5 | |
| 1 g IV* | 151 | 111 | 88 | 67 | 53 | 43 | 28 | 18 | 9 |
| 1 g IM | 40 | 68 | 76 | 68 | 56 | 44 | 29 | ND | ND |
| 2 g IV* | 257 | 192 | 154 | 117 | 89 | 74 | 46 | 31 | 15 |
| ND = Niet bepaald * IV doses werden in een constante snelheid toegediend gedurende 30 minuten |
|||||||||
Ceftriaxon werd volledig geabsorbeerd na IM-toediening met gemiddelde maximale plasmaconcentraties die optraden tussen 2 en 3 uur na dedosis. Meervoudige IV- of IM-doses variërend van 0,5 tot 2 g met een interval van 12 tot 24 uur resulteerden in 15% tot 36% accumulatie van ceftriaxon ten opzichte van de waarde van één enkele dosis.
Ceftriaxonconcentraties in urine worden getoond in Tabel 2.
TABEL 2: Urineconcentraties van Ceftriaxon na toediening van één dosis
| Dosis/Route | Gemiddelde Urinaire Concentraties (mcg/mL) | |||||
| 0 tot 2 uur | 2 tot 4 uur | 4 tot 8 uur | 8 tot12 uur | 12 tot 24 uur | 24 tot 48 uur | |
| 526 | 366 | 142 | 87 | 70 | 15 | |
| 0.5 g IM | 115 | 425 | 308 | 127 | 96 | 28 |
| 1 g IV | 995 | 855 | 293 | 147 | 132 | 32 |
| 1 g IM | 504 | 628 | 418 | 237 | ND | ND |
| 2692 | 1976 | 757 | 274 | 198 | 40 | |
| ND = Niet bepaald | ||||||
Drieëndertig-van een dosis ceftriaxon werd in de urine uitgescheiden als onveranderd geneesmiddel en de rest werd uitgescheiden in de gal en uiteindelijk in de feces aangetroffen als microbiologisch inactieve verbindingen.Na een IV-dosis van 1 g waren de gemiddelde concentraties van ceftriaxon, bepaald tussen 1 en 3 uur na de dosis, 581 mcg/mL in de galblaasgal, 788 mcg/mL in de gemeenschappelijke galbuis, 898 mcg/mL in de cystische galbuis, 78,2 mcg/g in de galblaaswand en 62,1 mcg/mL in het plasma dat tegelijkertijd in de galblaas aanwezig was.
Over een dosisbereik van 0,15 tot 3 g bij gezonde volwassen proefpersonen varieerden de waarden van de eliminatiehalfwaardetijd van 5,8 tot 8,7 uur; het schijnbare distributievolume van 5,78 tot 13,5 L; de plasmaklaring van 0,58 tot 1,45 L/uur; en de renale klaring van 0,32 tot 0,73 L/uur. Ceftriaxon is reversibel gebonden aan humane plasma-eiwitten, en de binding daalde van een waarde van 95% gebonden bij plasmaconcentraties van <25 mcg/mL tot een waarde van 85% gebonden bij 300mcg/mL Ceftriaxon passeert de bloedplacenta barrière.
De gemiddelde waarden van maximale plasmaconcentratie, eliminatiehalfwaardetijd, plasmaklaring en verdelingsvolume na een IV-dosis van 50 mg/kg en na een IV-dosis van 75 mg/kg bij pediatrische patiënten die leden aan bacteriële meningitis, worden weergegeven in Tabel 3. Ceftriaxon drong door in de ontstoken hersenvliezen van zuigelingen en pediatrische patiënten; CSF-concentraties na een dosis van 50 mg/kg IV en na een dosis van 75 mg/kg IV worden eveneens getoond in Tabel 3.
TABEL 3: Gemiddelde farmacokinetische parameters van Ceftriaxon bij pediatrische patiënten met Meningitis
| 50 mg/kg IV | 75 mg/kg IV | |
| 216 | 275 | |
| 4.6 | 4.3 | |
| 49 | 60 | |
| Volume van Distributie (mL/kg) | 338 | 373 |
| CSF Concentratie – (mcg/ml/kg) | 375 | Contstoken hersenvliezen (mcg/mL) | 5.6 | 6.4 |
| Range (mcg/mL) | 1.3 tot 18.5 | 1.3tot 44 |
| Tijd na dosis (uur) | 3.7 (±1.6) | 3.3 (±1. |
Vergeleken met die bij gezonde volwassen proefpersonen, was de farmacokinetiek van ceftriaxon slechts minimaal veranderd bij oudere proefpersonen en bij patiënten met nierfunctiestoornissen of leverdisfunctie (tabel 4); Daarom zijn doseringsaanpassingen niet noodzakelijk voor deze patiënten met ceftriaxonedoseringen tot 2 g per dag. Ceftriaxone werd niet in enige significante mate verwijderd uit het plasma door hemodialyse. Bij 6 van 26 dialysepatiënten was de eliminatiesnelheid van ceftriaxon duidelijk verminderd.
TABEL 4: Gemiddelde farmacokinetische parameters van ceftriaxon bij mensen
| Subjectgroep | Eliminatie Halfwaardetijd (uur) | Eliminatie Halfwaardetijd (uur) | Plasma klaring (L/hr) | Volume van distributie (L) |
| 5.8 tot 8,7 | 0,58 tot 1,45 | 5,8 tot 13,5 | ||
| oudere proefpersonen (gemiddelde leeftijd, 70,5 jr) Patiënten met nierfunctiestoornissen | 8,9 | 0,83 | 10,8 tot 1,5 | |
| oudere proefpersonen (gemiddelde leeftijd, 70,5 jr)7 | ||||
| 14,7 | 0,65 | 13,7 | ||
| 15,7 | 0.56 | 12.5 | ||
| Matig (16 tot 30 mL/min) | 11.4 | 0.72 | 11.8 | |
| Mild (31 tot 60 mL/min) | 12.4 | 0,70 | 13,3 | |
| 8,8 | 1,1 | 13,6 | ||
| * Creatinineklaring. | ||||
De eliminatie van ceftriaxon wordt niet veranderd wanneer ceftriaxon gelijktijdig wordt toegediend met probenecid.
Farmacokinetiek in het middenoorvocht
In één studie werden de totale ceftriaxonconcentraties (gebonden en ongebonden) gemeten in middenoorvocht verkregen tijdens het inbrengen van trommelvliesbuisjes bij 42 pediatrische patiënten met otitis media. De bemonsteringstijdstippen varieerden van 1 tot 50 uur na een eenmalige intramusculaire injectie van 50 mg/kg ceftriaxon. De gemiddelde (±SD) ceftriaxonspiegel in het middenoor bereikte een piek van35 (±12) mcg/mL na 24 uur, en bleef op 19 (±7) mcg/mL na 48 uur. Op basis van de ceftriaxonconcentraties in het middenoorvocht tussen 23 en 25 uur en tussen 46 en 50 uur, werd een halfwaardetijd van 25 uur berekend. De mate van binding aan eiwitten in de middenoorvloeistof is onbekend.
Interactie met calcium
Twee in vitro studies, één met volwassen plasma en de andere met neonataal plasma uit navelstrengbloed, werden uitgevoerd om de interactie van ceftriaxon en calcium te evalueren. Ceftriaxonconcentraties tot 1 mM (hoger dan de concentraties bereikt in vivo na toediening van 2 gceftriaxon toegediend over 30 minuten) werden gebruikt in combinatie met calciumconcentraties tot 12 mM (48 mg/dL). Het herstel van ceftriaxone uit plasma werd verminderd met calciumconcentraties van 6 mM (24 mg/dL) of hoger in volwassen plasma of 4 mM (16 mg/dL) of hoger in neonataal plasma. Dit kan wijzen op ceftriaxon-calcium precipitatie.
Microbiologie
Het werkingsmechanisme
Ceftriaxon is een bactericide middel dat werkt door remming van de bacteriële celwandsynthese. Ceftriaxon is werkzaam in aanwezigheid van sommige beta-lactamasen, zowel penicillinasen als cefalosporinasen, van Gram-negatieve en Gram-positieve bacteriën.
Weerstandsmechanisme
Weerstand tegen ceftriaxon is voornamelijk het gevolg van hydrolyse door beta-lactamasen, veranderingen van penicillinebindende proteïnen (PBP’s), en een verminderde permeabiliteit.
Interactie met andere antimicrobiële middelen
In een in vitro studie zijn antagonistische effecten waargenomen met de combinatie van chlooramfenicol en ceftriaxon.
Ceftriaxon is werkzaam gebleken tegen de meeste stammen van de volgende bacteriën, zowel in vitro als bij klinische infecties beschreven in de rubriek INDICATIES EN GEBRUIK:
Gram Negatieve Bacteriën
Acinetobacter calcoaceticus
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Gram-Positieve Bacteriën
Staphylococcus aureus
Staphylococcus epidermidis
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Viridans groep streptokokken
Anaërobe Bacteriën
Bacteroides fragilis
Clostridium soorten
Peptostreptococcus soorten
De volgende in vitro gegevens zijn beschikbaar, maar hun klinische betekenis is onbekend. Ten minste 90 procent van de volgende micro-organismen vertoont een in vitro minimaal remmende concentratie (MIC) kleiner dan of gelijk aan het gevoeligheidsbreukpunt voor ceftriaxon. De doeltreffendheid van ceftriaxone bij de behandeling van klinische infecties te wijten aan deze micro-organismen is echter niet vastgesteld in adequate en goed gecontroleerde klinische onderzoeken.
Gram-Negatieve Bacteriën
Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Providencia-soorten (waaronder Providencia rettgeri)
Salmonella-soorten (waaronder Salmonella typhi)
Shigella-soorten
Gram-Positieve Bacteriën
Streptococcus agalactiae
Anaërobe Bacteriën
Porphyromonas (Bacteroides) melaninogenicus
Prevotella (Bacteroides) bivius
Vertrouwbaarheidstestmethoden
Wanneer beschikbaar, moet het klinisch microbiologisch laboratorium de resultaten van in vitro gevoeligheidstests voorantimicrobiële geneesmiddelen die in de ziekenhuizen worden gebruikt, aan de arts verstrekken in de vorm van periodieke rapporten die het gevoeligheidsprofiel van nosocomiale en gemeenschapsverworven pathogenen beschrijven. Deze rapporten moeten de arts helpen bij het selecteren van een antibacterieel geneesmiddel voor behandeling.
Dilutietechnieken
Kwantitatieve methoden worden gebruikt om antimicrobiëleminimale remmende concentraties (MIC’s) te bepalen. Deze MIC’s geven een schatting van de gevoeligheid van bacteriën voor antimicrobiële verbindingen. De MIC’s moeten worden bepaald met een gestandaardiseerde testmethode1,3. De MIC-waarden moeten worden geïnterpreteerd volgens de criteria in tabel 5.
Diffusietechnieken
Kwantitatieve methoden die meting van zonediameters vereisen, geven ook reproduceerbare schattingen van de gevoeligheid van bacteriën voor antimicrobiële verbindingen. De grootte van de zone geeft een schatting van de gevoeligheid van bacteriën voor antimicrobiële verbindingen. De zone-grootte moet worden bepaald volgens een gestandaardiseerde testmethode2,3. Deze procedure maakt gebruik van met 30 mcg ceftriaxon geïmpregneerde papieren schijven om de gevoeligheid van micro-organismen voor ceftriaxon te testen. De interpretatiecriteria voor schijfdiffusie zijn vermeld in tabel 5.
Anaerobe technieken
Voor anaerobe bacteriën kan de gevoeligheid voor ceftriaxon als MIC worden bepaald met een gestandaardiseerde agar-testmethode. De verkregen MIC-waarden moeten worden geïnterpreteerd volgens de criteria in tabel 5.
Tabel 5: Interpretatiecriteria van de gevoeligheidstest voor Ceftriaxon.
| Pathogeen | Minimale Inhibitoire Concentraties (mcg/ml) | Diameters schijfdiffusiezone (mm) | ||||
| (S) Vatbaar | (I) Intermediair | (R) Resistent | (S) Vatbaar | (I) Intermediair | (R) Resistent | |
| Enterobacteriaceae | ≤1 | 2 | ≥4 | ≥23 | 20 tot 22 | ≤19 |
| Haemophilus influenzaea | ≤2 | – | – | ≥26 | – | – |
| Neisseria gonorrhoeaea | ≤0.25 | – | – | ≥35 | – | – |
| Neisseria meningitidisa | ≤0.12 | – | – | ≥34 | – | – |
| Streptococcus Pneumoniaeb meningitis isolaten | ≤0.5 | 1 | ≥2 | – | – | – |
| Streptococcus pneumoniaeb niet-meningitis isolaten | ≤1 | 2 | ≥4 | – | – | – |
| Streptococcus species beta-hemolytic groupa | ≤0.5 | – | – | ≥24 | – | – |
| ≤1 | 2 | ≥4 | ≥27 | 25 tot 26 | ≤24 | |
| Anaërobe bacteriën (agar-methode) | ≤16 | 32 | ≥64 | – | – | – |
| De gevoeligheid van stafylokokken voor ceftriaxon kan worden afgeleid uit het testen van alleen penicilline en hetzij cefoxitine of oxacilline. a Door het ontbreken van gegevens over resistente isolaten kan momenteel geen andere categorie worden vastgesteld dan ‘Susceptible’. Als isolaten andere MIC-resultaten geven dan ‘vatbaar’, moeten ze worden voorgelegd aan een referentielaboratorium voor aanvullend onderzoek. b Criteria voor de interpretatie van ceftriaxon tegen Streptococcus pneumoniae zijn niet beschikbaar, maar isolaten van pneumokokken met een oxacillinezonediameter van ≥ 20 mm zijn vatbaar (MIC ≤ 0,06 mcg/mL) voor penicilline en kunnen worden beschouwd als vatbaar voor ceftriaxon. Streptococcuspneumoniae-isolaten mogen niet gerapporteerd worden als penicillineresistent (ceftriaxon) of intermediair, enkel op basis van een oxacillinezonediameter van ≤19 mm. De ceftriaxon MIC moet worden bepaald voor die isolaten met een oxacilline-zonediameter ≤ 19 mm. |
||||||
Een rapport van Susceptible geeft aan dat de antimicrobiële stof waarschijnlijk de groei van de ziekteverwekker remt als de antimicrobiële verbinding op de infectieplaats de concentratie bereikt die nodig is om de groei van de ziekteverwekker te remmen. Een intermediair resultaat betekent dat het resultaat als onduidelijk moet worden beschouwd en dat de test moet worden herhaald als het micro-organisme niet volledig vatbaar is voor alternatieve, klinisch uitvoerbare geneesmiddelen. Deze categorie impliceert mogelijke klinische toepasbaarheid op plaatsen in het lichaam waar het geneesmiddel fysiologisch geconcentreerd is of in situaties waarin een hoge dosering van het geneesmiddel kan worden gebruikt. Deze categorie biedt ook een bufferzone die voorkomt dat kleine ongecontroleerde technische factoren grote interpretatieverschillen veroorzaken. Een Resistent-rapport geeft aan dat de antimicrobiële stof de groei van de ziekteverwekker waarschijnlijk niet zal remmen als de antimicrobiële verbinding de concentraties bereikt die op de plaats van de infectie gewoonlijk haalbaar zijn; er moet een andere therapie worden gekozen.
Kwaliteitscontrole
Gestandaardiseerde gevoeligheidstestprocedures vereisen het gebruik van laboratoriumcontroles om de nauwkeurigheid en precisie van de bij de test gebruikte materialen en reagentia, en de technieken van de persoon die de test uitvoert, te bewaken en te garanderen1,2,3,4. Standaardceftriaxonpoeder moet het volgende bereik van MIC-waarden opleveren als vermeld in tabel 6. Voor de diffusietechniek met de 30 mcg schijf moet aan de criteria van tabel 6 worden voldaan.
Tabel 6: Aanvaardbare kwaliteitscontrolebereiken voor Ceftriaxon
| QC-stam | Minimale remmende concentraties (mcg/ml) | Diameters schijfdiffusiezone (mm) |
| Escherichia coli ATCC 25922 | 0.03 tot 0.12 | 29 tot 35 |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | – | 22 tot 28 |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 | 1 tot 8 | – |
| Haemophilus influenzae ATCC 49247 | 0.06 tot 0,25 | 31 tot 39 |
| Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 | 0,004 tot 0.015 | 39 tot 51 |
| Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 | 8 tot 64 | 17 tot 23 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 | 0,03 tot 0.12 | 30 tot 35 |
| Bacteroides fragilis ATCC 25285 (agar-methode) | 32 tot 128 | – |
| Bacteroides thetaiotamicron ATCC 29741 (aaar methode) | 64 tot 256 | – |
| ATCC® is een geregistreerd handelsmerk van de American Type Culture Collection. | ||
Dierlijke farmacologie
Concreties bestaande uit het neergeslagen calciumzout van ceftriaxon zijn aangetroffen in de galblaasgal van honden en bavianen die behandeld waren met ceftriaxon.
Deze verschenen als korrelig sediment bij honden die gedurende 4 weken 100 mg/kg/dag kregen. Een soortgelijk verschijnsel is waargenomen bij bavianen, maar pas na een langdurige doseringsperiode (6 maanden) bij hogere doseringen (335mg/kg/dag of meer). De kans dat dit bij de mens optreedt wordt gering geacht, omdat ceftriaxon bij de mens een langere plasmahalfwaardetijd heeft, het calciumzout van ceftriaxon beter oplosbaar is in de galblaas van de mens en het calciumgehalte van de galblaas van de mens relatief laag is.
Klinische studies
Klinische trials bij pediatrische patiënten met Acute bacteriële otitis media: In twee adequate en goed gecontroleerde Amerikaanse klinische studies werd een enkele IM-dosis ceftriaxon vergeleken met een 10-daagse kuur van een oraal antibioticum bij pediatrische patiënten tussen 3 maanden en 6 jaar oud.De klinische genezingspercentages en de statistische resultaten staan in de tabel hieronder:
| Studiedag | Clinische werkzaamheid in evalueerbare populatie | |||
| Ceftriaxon enkelvoudige dosis | Vergelijker – 10 dagen orale therapie | 95% betrouwbaarheidsinterval | Statistisch resultaat | |
| amoxicilline/clavulanaat | Ceftriaxon is lager dan controle op studiedag 14 en 28. | |||
| 14 | 74% (220/296) | 82% (247/302) | (-14.4%, -0,5%) | |
| 28 | 58% (167/288) | 67% (200/297) | (-17,5%, -1,2%) | |
| Studie 2-V.S.5 | TMP-SMZ | Ceftriaxon is gelijkwaardig aan controle op studiedag 14 en 28. | ||
| 14 | 54% (113/210) | 60% (124/206) | (-16,4%, 3,6%) | |
| 28 | 35% (73/206) | 45% (93/205) | (-19.9%, 0,0%) | |
Een open-label bacteriologische studie van ceftriaxon zonder vergelijkingsmiddel nam 108 pediatrische patiënten op, van wie 79 positieve baselineculturen hadden voor een of meer van de veelvoorkomende pathogenen. De resultaten van deze studie zijn als volgt getabelleerd:
Week 2 en 4 Bacteriologische Eradicatiepercentages in de PerProtocol Analyse in de Roche Bacteriologische Studie per ziekteverwekker:
| Organisme | Studiedag 13 tot 15 | Studiedag 30+2 | ||
| Nr. Geanalyseerd | Nr. Erad. (%) | No. geanalyseerd | No. Erad. (%) | |
| Streptococcus pneumoniae | 38 | 32 (84) | 35 | 25 (71) |
| Haemophilus influenzae | 33 | 28 (85) | 31 | 22 (71) |
| 15 | 12 (80) | 15 | 9 (60) | |
1. Instituut voor klinische en laboratoriumnormen (CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard to Ninth Edition (Methoden voor verdunningsonderzoek naar antimicrobiële gevoeligheid voor bacteriën die aëroob groeien; Goedgekeurde norm voor de negende editie). CLSI-document M07- A9, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500,Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.
2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Prestatienormen voor antimicrobiële gevoeligheidstests; drieëntwintigste Informatieve Aanvulling, CLSI-document M100-S23. CLSI-document M100-S23, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne,Pennsylvania 19087, USA, 2013.
3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests; Approved Standard to Eleventh Edition CLSI document M02-A11, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA,2012.
4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Goedgekeurde norm voor de achtste editie. CLSI-document M11-A8. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087 USA,2012
5. Barnett ED, Teele DW, Klein JO, et al. Comparison of Ceftriaxone and Trimethoprim- Sulfamethoxazole for Acute Otitis Media. Pediatrics. Vol. 99, No. 1, January 1997.