Cholinergisch

Cholinergische Definitie

Cholinergisch is een term die wordt gebruikt om te verwijzen naar de molecule acetylcholine. Het wordt gewoonlijk gebruikt om neuronen, receptoren of synapsen aan te duiden die acetylcholine gebruiken. Een cholinerge neuron is bijvoorbeeld een neuron dat acetylcholine afgeeft, en een cholinerge receptor is een receptor waaraan acetylcholine bindt. Acetylcholine is een signaalmolecule in het zenuwstelsel die door zenuwcellen wordt gebruikt om informatie over te dragen. Het is wijdverbreid aanwezig in het perifere zenuwstelsel, dat betrokken is bij het samentrekken van skeletspieren en gladde spieren en bij het verwijden van bloedvaten, naast andere functies. Acetylcholine speelt een belangrijke rol bij het neuromusculaire knooppunt, d.w.z. bij de verbinding tussen zenuwcellen en spieren. Bovendien is acetylcholine ook aanwezig in het centrale zenuwstelsel, waar het een rol speelt bij cognitieve processen zoals geheugen, leren en opwinding.

Verrassend genoeg is het cholinerge systeem door de rol die het speelt in talrijke processen van het perifere en het centrale zenuwstelsel een doelwit geworden bij de behandeling van multiple. Er zijn dan ook verschillende cholinerge geneesmiddelen ontwikkeld, zowel voor klinische als voor cosmetische doeleinden. Zo worden sommige cholinerge geneesmiddelen gebruikt om ernstige spierspasmen te behandelen, andere om de progressie van de ziekte van Alzheimer te vertragen en weer andere om rimpels te verminderen. Naast de therapeutische en cosmetische effecten kunnen cholinerge geneesmiddelen echter ook een reeks bijwerkingen veroorzaken, waaronder verlamming van het autonome zenuwstelsel.

Acetylcholine Functie

Acetylcholine is aanwezig in het perifere en in het centrale zenuwstelsel. In het perifere zenuwstelsel is acetylcholine grotendeels betrokken bij spierbewegingen en bij andere functies zoals bloedvatverwijding. In het centrale zenuwstelsel is het betrokken bij cognitieve functies.

Acetylcholine werkt door binding aan cholinerge receptoren, waarvan de twee belangrijkste typen muscarine- en nicotine-receptoren zijn. Muscarine acetycholine receptoren (mAChR) zijn G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR) die de activiteit van de cel moduleren door cellulaire mechanismen te activeren waarbij second messengers betrokken zijn. Er zijn vijf geïdentificeerde types, bekend als M1 tot M5. M1-, M3- en M5-muscarinereceptoren zijn gewoonlijk excitatoir en van het Gq-type; zij oefenen hun functie dus uit door activering van fosfolipase C (PLC), dat op zijn beurt de IP3-signaaltransductiecascade activeert, waardoor calcium in de intracellulaire voorraden in het cytosol wordt vrijgemaakt. M2- en M4-receptoren hebben gewoonlijk een remmende werking en zijn van het type Gi of Go, d.w.z. dat zij het cyclisch AMP (cAMP) in de cel verminderen. Nicotine acetylcholine receptoren (nAChR), het andere hoofdtype, zijn ligand-gated ionkanalen die, wanneer geactiveerd door acetylcholine, direct ionen de cel in laten gaan (bijv. natrium) of de cel uit laten gaan (bijv. kalium).

Acetylcholine in het perifere zenuwstelsel

Acetylcholine is een belangrijke speler bij de neuromusculaire junctie. De neuromusculaire junctie is de plaats waar een zenuwcel (een neuron) en een skeletspier (het soort spier dat vrijwillig wordt samengetrokken) met elkaar zijn verbonden. Om een spier te laten samentrekken, sturen de hersenen elektrochemische signalen van het ene neuron naar het andere, totdat een actiepotentiaal (elektrisch signaal) wordt opgewekt in het motorneuron, dat het neuron is dat contact maakt met de spiervezel. Bij de neuromusculaire junctie wordt acetylcholine vrijgemaakt door het motorneuron in de synaptische spleet, die zich vervolgens bindt aan nicotine-acetylcholinereceptoren die aanwezig zijn op de spiervezelcel. Nicotinische acetylcholinereceptoren laten natrium toe in de spiercel, waarna een reeks intracellulaire signalen leidt tot de samentrekking van de spier. Afwijkingen in de perifere cholinerge transmissie zijn in verband gebracht met motorische aandoeningen zoals myasthenia gravis, een aandoening die wordt gekenmerkt door vermoeidheid en spierzwakte.

Acetylcholine is ook een veelgebruikte neurotransmitter in het autonome zenuwstelsel – een deel van het perifere zenuwstelsel dat betrokken is bij de controle van onbewuste en onwillekeurige lichaamsfuncties. Meer bepaald wordt acetylcholine vrijgemaakt door neuronen van het centrale zenuwstelsel die projecteren naar neuronen van het autonome zenuwstelsel, waarvan de laatste acetylcholine detecteren via nicotine-achtige acetylcholinereceptoren. Deze neuronen projecteren op hun beurt naar lichaamsdelen die niet tot het zenuwstelsel behoren, zoals het maagdarmkanaal. In sommige gevallen komt acetylcholine ook vrij op dit knooppunt tussen het perifere zenuwstelsel en andere lichaamsdelen.

Acetylcholine in het centrale zenuwstelsel

In het centrale zenuwstelsel is cholinerge activiteit onder meer gerelateerd aan opwinding, bewustzijn, leren, geheugen, aandacht en beloning. Het is dan ook niet verwonderlijk dat een abnormale cholinerge transmissie in verband wordt gebracht met de ziekte van Alzheimer, een neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door geheugenverlies.

Cholinerge geneesmiddelen

Door de betrokkenheid van acetylcholine bij ziekten van het zenuwstelsel is het cholinerge systeem natuurlijk een doelwit voor therapeutische doeleinden geworden. Geneesmiddelen die acetylcholinereceptoren activeren (agonisten) of inactiveren (antagonisten), alsook geneesmiddelen die de cholinerge activiteit moduleren door de productie, afgifte of afbraak van acetylcholine te vergemakkelijken of te verhinderen, zijn ontwikkeld met het oog op de behandeling van verschillende neuropsychiatrische aandoeningen.

Agonisten

Acetylcholine heeft een zeer korte levensduur: het blijft niet lang in de bloedbaan omdat het zeer snel wordt afgebroken. Daarom wordt acetylcholine zelf niet als geneesmiddel gebruikt, maar in plaats daarvan worden gelijksoortige verbindingen gebruikt die acetylcholine-receptoren activeren. Deze gelijksoortige verbindingen die zich binden aan acetylcholine receptoren en deze activeren staan bekend als acetylcholine agonisten.

Een voorbeeld van een agonist is pilocarpine, dat muscarinereceptoren activeert en gewoonlijk wordt toegepast in de pupil van het oog om een neurodegeneratieve ziekte te behandelen die blindheid veroorzaakt, glaucoom genaamd. Een ander voorbeeld van een agonist is nicotine, dat in tabak zit.

Antagonisten

Veel cholinerge geneesmiddelen zijn acetylcholine receptor antagonisten, die acetylcholine receptoren blokkeren. Enkele antagonisten zijn atropine, scopolamine, hexamethonium en trimethaphan. Atropine en scopolamine inactiveren muscarinereceptoren en worden gebruikt om lichaamssecreties te onderdrukken (bv. tranen of slijm) en om gladde spieren te ontspannen (bv. spieren in het maagdarmkanaal) tijdens anesthesie, en om reisziekte te behandelen. Hexamethonium en trimethaphan blokkeren nicotinereceptoren en worden gebruikt om hoge bloeddruk te verlagen. Andere middelen die nicotinereceptoren blokkeren worden gebruikt vanwege hun effecten op de neuromusculaire junctie; deze middelen voorkomen dat skeletspieren samentrekken en worden vaak gebruikt tijdens operaties om te voorkomen dat patiënten onwillekeurige bewegingen maken.

Andere geneesmiddelen

Naast cholinerge agonisten en antagonisten kunnen ook andere geneesmiddelen de activiteit van acetylcholine moduleren door de productie, afgifte of afbraak ervan te verhogen of te verlagen. Zo wordt het inactiveren van acetylcholine transferase, een enzym dat acetylcholine afbreekt, gebruikt om de hoeveelheid acetylcholine te verhogen en myasthenia gravis, een neuromusculaire aandoening, te behandelen. Vergelijkbare geneesmiddelen zoals neostigmine en pyridostigmine passeren de bloed-hersenbarrière niet en worden daarom gebruikt om hun effect uit te oefenen op de neuromusculaire junctie en de skeletspieren te laten samentrekken.

Niettemin worden anticholinergica – geneesmiddelen die de effecten van acetylcholine verminderen of blokkeren – op grotere schaal gebruikt voor de behandeling van talrijke aandoeningen. Enkele daarvan zijn onwillekeurige bewegingen, maag- en darmstoornissen, incontinentie en de ziekte van Parkinson. Een andere stof die de afgifte van acetylcholine blokkeert is botulinum toxine – een stof die wordt geproduceerd door een soort bacterie – die de skeletspier verlamt zodat het organisme niet langer in staat is te bewegen en die zelfs de dood kan veroorzaken. Wanneer botulinum toxine plaatselijk wordt toegepast, ontspant het de spieren en wordt het bijgevolg gebruikt om ernstige spierspasmen te behandelen. Dezelfde verbinding wordt gebruikt om rimpels te verminderen door de spieren en de huid te ontspannen; we kennen dit onder de handelsnaam Botox.

Cholinerge effecten

De effecten van het activeren van cholinerge receptoren omvatten spiersamentrekking, hartslagvertraging, vernauwing van de iris (miosis) en van de lens, slijmafscheiding en broncho-constrictie. Omgekeerd omvatten de effecten van inactivering van cholinerge receptoren spierontspanning, versnelling van de hartslag, verwijding van de pupil (mydriasis) en afplatting van de lens (cyclopegia), droogheid van de bovenste luchtwegen (van het ademhalingssysteem), remming van de traanproductie, urineretentie, droogheid van de mond, vertraging van de mucociliaire activiteit in de luchtwegen, constipatie en spierontspanning (skeletspieren en gladde spieren).

Bijwerkingen van cholinerge geneesmiddelen

Cholinerge geneesmiddelen kunnen sommige aandoeningen helpen behandelen en de symptomen verbeteren, maar ze hebben ook negatieve bijwerkingen. De meeste cholinerge geneesmiddelen zijn anticholinergica, d.w.z. dat ze de effecten van acetylcholine verminderen of blokkeren. De acetylcholine-antagonisten hexamethonium en trimethaphan bijvoorbeeld, die worden gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen, kunnen verlamming van het autonome zenuwstelsel veroorzaken, met effecten als wazig zien en niet kunnen urineren. Anticholinergica in het algemeen kunnen een verhoging van de lichaamstemperatuur veroorzaken omdat ze de hoeveelheid zweten verminderen; ze kunnen ook slaperigheid, hallucinaties, verwardheid, droge mond, constipatie, moeilijkheden met urineren en geheugenstoornissen induceren. Bij oudere mensen kunnen ze verwardheid, geheugenverlies en cognitieve aftakeling veroorzaken. Het mengen van anticholinergica met alcohol heeft soortgelijke bijwerkingen als een overdosis anticholinergica, waaronder duizeligheid, koorts, verwardheid, versnelde hartslag, ademhalingsmoeilijkheden, hallucinaties, bewusteloosheid en zelfs de dood. Voorzichtigheid is dus geboden bij het gebruik van cholinerge medicijnen.

Quiz

1. Waar speelt acetylcholine een belangrijke rol?
A. Bij de neuromusculaire junctie.
B. In het corticospinale tractus.
C. In het hele perifere zenuwstelsel.
D. In het gehele centrale zenuwstelsel.
E. Alle bovenstaande.

2. Wat zijn enkele effecten van het inactiveren van cholinerge receptoren?
A. Vertraging van de hartslag en ontspanning van de spieren.
B. Versnelling van de hartslag en spierspasmen.
C. Pupilverwijding en spierspasmen.
D. Urineretentie, droogheid van de bovenste luchtwegen en spierontspanning.

3. Welke aandoeningen worden behandeld met acetylcholine antagonisten of anticholinerge middelen?
A. Maagdarmstoornissen, bipolaire stoornis en reisziekte.
B. Maagdarmstoornissen, ziekte van Parkinson en hoge bloeddruk.
C. Glaucoom, ziekte van Alzheimer, ziekte van Parkinson en lage bloeddruk.
D. Glaucoom, ziekte van Alzheimer en hoge bloeddruk.