De associatie van auto-immuunziekten met Type 1 Diabetes Mellitus bij kinderen hangt ook af van de lengte van de Partiële Klinische Remissie Fase (Honeymoon)

Abstract

Type 1 diabetes mellitus (DM) wordt gekenmerkt door irreversibele, auto-immune, pancreas β-cel destructie. Tijdens de ziekte ervaren sommige patiënten een fase van Partiële Klinische Remissie (PCR) die bekend staat als “wittebroodsweken”. Dit is een overgangsperiode die wordt gekenmerkt door insulineproductie door residuele β-cellen na de diagnose van DM en het starten van de insulinetherapie. In deze studie wilden we de invloed van insulineproductie op het immuunsysteem na het begin van diabetes evalueren, en we toonden aan dat de duur van de wittebroodsweken gerelateerd kan zijn aan het begin van andere auto-immuunziekten. Voor deze retrospectieve studie kwamen 159 kinderen tussen 11 en 18 jaar met type 1 DM in aanmerking. Zij hadden minstens 10 jaar geleden de diagnose diabetes gekregen en gebruiken exogene insuline. Onze resultaten toonden aan dat een jongere leeftijd bij het ontstaan van type 1 DM bij kinderen, coeliakie voorspelt. Vrouwelijk geslacht en lage HCO3 niveaus bij het begin van DM hadden een hoge voorspellende waarde voor patiënten die geen langere gedeeltelijke klinische remissiefase doormaakten. Patiënten met een hogere BMI bij de diagnose van DM ervoeren een kortere wittebroodswekenperiode dan het gemiddelde. Minder van onze patiënten bij wie alleen DM was gediagnosticeerd hadden meer dan 297 dagen wittebroodsweken in vergelijking met patiënten met een geassocieerde auto-immuunziekte. Dit kan te wijten zijn aan een continue en langdurige stimulatie van het immuunsysteem tijdens de wittebroodsweken die de patiënt predisponeert om andere TH1-ziekten te ontwikkelen. De patiënten die meer dan 297 dagen een gedeeltelijke klinische remissie doormaakten, lijken meer risico te lopen om een andere auto-immuunziekte te ontwikkelen dan de patiënten die minder dan 297 dagen een gedeeltelijke klinische remissie doormaakten. Deze observatie is zeer intrigerend omdat er veel protocollen opduiken om te proberen de wittebroodsweken te verlengen bij patiënten met autoimmuun DM. Als dit doel belangrijk is vanuit metabool oogpunt, zijn lange follow-ups nodig om er zeker van te zijn dat het risico van andere auto-immuunziekten niet toeneemt.

1. Inleiding

Type 1 diabetes mellitus (DM) is een chronische ziekte die bekend staat als insuline-afhankelijke diabetes en wordt gekenmerkt door onomkeerbare, auto-immuun, insuline producerende eilandjes β-cel vernietiging. Exogene toediening van insuline is de enige behandeling voor patiënten.

De oorzaak van type 1 diabetes mellitus is onbekend, hoewel bekend is dat genetische, immunologische en omgevingsfactoren het risico op het ontstaan ervan verhogen. Deze vermoedelijke factoren worden voornamelijk bepaald door de HLA-genen die zich op chromosoom 6 bevinden, virale infecties zoals rodehond, coxsackie en de bof, geografie, familiegeschiedenis, dieet, stressgebeurtenissen, perinatale factoren, en andere auto-immuunziekten zoals Hashimoto thyreoïditis, multiple sclerose, pernicieuze anemie, syndroom van Sjogren, idiopathische trombocytopenische purpura, vitiligo, dermatitis herpetiformis, ziekte van Addison, en systemische lupus erythematosus.

De klinische symptomen van de ziekte ontstaan na een aanzienlijke vermindering van de β-celmassa wanneer ongeveer minder dan 30% cellen overblijft. Patiënten behouden echter tot tientallen jaren na het klinische begin enig vermogen om β-cellen te regenereren, hoewel de auto-immuunreactie nieuwe β-cellen vernietigt wanneer zij regenereren.

Tijdens de progressie van de ziekte ervaren sommige patiënten een fase van remissie die bekend staat als “wittebroodsweken” of gedeeltelijke klinische remissiefase . Het is een overgangsperiode die wordt gekenmerkt door een aanzienlijke hoeveelheid endogene insulineproductie door residuele β-cellen na de diagnose van diabetes mellitus en het begin van de insulinetherapie. Tijdens deze fase kunnen patiënten progressief kleinere doses insuline nodig hebben voor een goede glycemische controle. In de literatuur verschijnt de Partial Clinical Remission fase meestal ongeveer 3 maanden na het starten van insuline therapie, maar de duur varieert van 1 maand tot 13 jaar.

Deze speciale Partial Clinical Remission fase is een goed model om het mechanisme van β-cel bescherming te bestuderen en kan helpen bij immunotherapie studies die tot doel hebben mogelijke doelwitten te identificeren die gebruikt kunnen worden om type 1 diabetes mellitus te genezen of de prognose van de ziekte te verbeteren. Het huidige onderzoek richt zich steeds meer op de immunologische en metabole factoren om te beoordelen of deze van invloed zijn op het remissiepercentage en de duur van de wittebroodsweken. Recente studies hebben aangetoond dat een aangepaste behandeling en opvolging tijdens de wittebroodsweken deze periode mogelijk jaren kan verlengen of zelfs de vernietiging van de resterende β-cellen definitief kan stoppen.

De patiënten die een gedeeltelijke klinische remissiefase of “wittebroodsweken” doormaakten, hebben een significant verlaagd risico op gerelateerde microvasculaire complicaties op lange termijn, zoals diabetische retinopathie, diabetische nefropathie, diabetische neuropathie, toename van de staturale groei bij prepuberale kinderen en een verminderd risico van ernstige hypoglykemie, maar de prevalentie van Partiële Klinische Remissie bij kinderen is ongeveer 50%, en dit betekent dat een aanzienlijk deel van de kinderen met type 1 Diabetes Mellitus geen Partiële Klinische Remissie zal doormaken.

In deze studie wilden we de invloed van de restproductie van insuline op het immuunsysteem na het begin van diabetes evalueren en nagaan of de duur van de wittebroodsweken in verband kan worden gebracht met het ontstaan van andere auto-immuunziekten.

2. Materiaal en Methoden

De studie werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van de Universiteit van Campania (Napels, Italië) en werd uitgevoerd volgens de Verklaring van Helsinki. Voor deze retrospectieve studie, van 939 diabetische individuen met klinische gegevens in de database “Aretheus” van het Regionaal Centrum voor Pediatrische Diabetes, Universiteit van Campania “L. Vanvitelli”-Napels, kwamen 159 kinderen en adolescenten tussen 11 en 18 jaar met type 1 diabetes mellitus (DM) in aanmerking voor inclusie. De diagnose was ten minste 10 jaar geleden gesteld en de patiënten gebruikten een exogene insulinetherapie. De patiënten werden minder dan 10 jaar gevolgd en werden uitgesloten om tijd te geven voor het tot uiting komen van andere auto-immuunziekten die geassocieerd zijn met type 1 DM.

Alle patiënten werden in hetzelfde centrum gevolgd en door hetzelfde medische team behandeld. Deze voorwaarde was onontkoombaar omdat de insulinedosis kan worden beïnvloed door verschillende omstandigheden en, het belangrijkste, door de medische beslissingen.

De patiënten werden verdeeld in 2 groepen: (1) patiënten met een duur van de huwelijksreis minder dan 297 dagen en (2) patiënten met een duur van de huwelijksreis meer dan of gelijk aan 297 dagen. Dit aantal was de mediaan van de duur van de Partiële Klinische Remissie. Duur van de wittebroodsweken werd vergeleken met het aantal ontwikkelde auto-immuunziekten.

De definitie van de Partiële Klinische Remissie was normale glykemische waarden in het 24-uursprofiel samen met een dagelijkse insulinebehoefte <0,3°U/kg lichaamsgewicht/24 uur volgens de huidige Clinical Practice Guidelines .

De auto-immuunziekten geassocieerd met DM die we hebben beschouwd zijn: Hashimoto thyroiditis (HT), coeliakie (CD), en andere auto-immuunziekten (granuloma annulare (GA), reumatoïde artritis (RA), vitiligo (Vt), ziekte van Graves (GD), en erfelijke progressieve spastische paraparese (HPSP)).

Hashimoto thyroiditis werd gediagnosticeerd door lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests van verhoogd schildklierstimulerend hormoon (TSH), en schildklierantilichamen. De patiënten met verhoogde antilichaamspiegels werden gecontroleerd met USG van de schildklier. Alle patiënten bij wie Hashimoto thyroiditis werd vastgesteld, hadden een hoog TSH-niveau.

De diagnose coeliakie werd gesteld op basis van verhoogde niveaus van bepaalde antilichamen en endoscopische biopsie van de darmen.

Rheumatoïde artritis werd vastgesteld op basis van lichamelijk onderzoek en laboratoriumtests op serologie.

Vitiligo, psoriasis en erfelijke progressieve spastische paraparese werden gediagnosticeerd door klinisch onderzoek.

We bezochten de patiënten in de 1e week, 3e week, 7e week, en elke 3 maanden in elk jaar na het begin. De patiënten gediagnosticeerd met type 1 DM werden onderzocht bij elke controle en geoefend auto-immune thyroiditis en coeliakie antilichamen tweemaal in een jaar in de eerste twee jaar na DM diagnose en vervolgens een keer per jaar.

De patiënten die meer dan 10 jaar geleden waren gediagnosticeerd met type 1 DM kwamen in aanmerking voor de inclusie. Hoewel we al 5 jaar gebruik maken van een automatische mechanische rekenmachine en elektronische patiëntendagboeken, beschikten we meer dan 10 jaar geleden niet over de mogelijkheid om automatisch glykemische waarden te berekenen. In die tijd was de enige methode die in Italië beschikbaar was maandelijks de traditionele papieren dagboeken. Deze was gebaseerd op de door de patiënten gerapporteerde gegevens. We accepteerden bloedglucose niveau <180 mg/dl als een normale glycemische waarde in het 24-uurs profiel.

Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS software versie 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA), met een tweezijdig significantieniveau <0,1. Beschrijvende statistieken werden gebruikt om de basiskenmerken van de patiënt, de klinische gegevens en de totale insulinedosis samen te vatten. Vergelijkingen tussen de parameters werden uitgevoerd met behulp van T-tests, Wilcoxon tests, of niet-parametrische Mann-Whitney tests voor continue variabelen, en Chi-kwadraat tests of Fisher exact tests voor extreme proporties voor categorische variabelen.

3. Resultaten

Op een totaal van 159 patiënten (79 meisjes en 80 jongens), hadden 105 van hen alleen diabetes mellitus (66%), 48 van hen hadden DM en een andere auto-immuunziekte (30%), en 6 van hen hadden DM en 2 andere auto-immuunziekte gerelateerd aan DM (4%).

4. Discussie

Dit is de eerste studie, voor zover wij weten, die de duur van de wittebroodsweken heeft geëvalueerd bij zo’n groot aantal pediatrische patiënten met type 1 diabetes mellitus die door hetzelfde diabetologieteam zijn gevolgd.

De definitie van de Partiële Klinische Remissie was normale glycemische waarden (bloedglucose < 180 mg/dl) in 24-uursprofiel samen met een dagelijkse insulinebehoefte <0,3 U/kg lichaamsgewicht/24 uur. Sommige nieuwe studies definieerden de gedeeltelijke klinische remissie als voor insulinedosis gecorrigeerde hemoglobine A1c van ≤9. In onze studie hebben wij, om andere auto-immuunziekten de tijd te geven zich te manifesteren, alleen de patiënten gekozen bij wie meer dan 10 jaar geleden DM type 1 was vastgesteld. Een nieuwe definitie werd 10 jaar geleden voorgesteld (door Mortensen HB et al. in 2009) als voor insuline-dosis gecorrigeerde hemoglobine A1c van ≤9. Maar Lundberg RL et al. vergeleken die twee methodes en zagen geen significante verschillen in het aantal remitters, duur van Partiële Klinische Remissie, of de tijd van piekremissie gedefinieerd door IDAA1c van ≤9 of TDD van <0.3 eenheden/kg/dag .

Daarom denken wij niet dat het definiëren van de PCR als normale glycemische waarden in het 24-uursprofiel samen met een dagelijkse insulinebehoefte <0,3 U/kg lichaamsgewicht/24 uur een significant verschil zal maken.

Onze keuze om de studie uit te voeren met patiënten van hetzelfde Pediatrisch Diabetologisch Centrum moet als winnend worden beschouwd, omdat de beslissing over de dosis insuline, genomen door dezelfde artsen, doorslaggevend kan zijn voor de evaluatie van Partiële Klinische Remissie.

De Partiële Klinische Remissie van diabetes mellitus hangt in wezen af van de endogene insulineproductie door overgebleven β-cellen, en de duur ervan hangt af van de progressieve vernietiging van deze pancreas β-cellen door het immuunsysteem van het individu. Als we patiënten beschouwen met een huwelijksreisduur van minder dan 297 dagen, hebben we vastgesteld dat een hogere BMI een lagere huwelijksreisduur bepaalt. Dit komt omdat de toename van de BMI waarschijnlijk correleert met een grotere insulineresistentie die de noodzaak bepaalt om de dosis insuline te verhogen (tabel 1).

In deze studiegroep was het 8-uurs nuchtere C-peptidegehalte alleen lager bij patiënten met diabetes 0.39 ± 0,4 dan bij patiënten met diabetes + auto-immuunziekten 0,53 ± 0,6 ( = 0,066).

Vrouwelijk geslacht, lage HCO3 niveaus bij het begin van DM hadden een hoge voorspellende waarde die geen lange Partiële Klinische Remissie fase doormaakten (tabel 2). Deze observatie is in overeenstemming met de literatuurgegevens .

In deze groep patiënten (159 patiënten), hadden we 26 patiënten met coeliakie. Twintig van hen (77%) waren gediagnosticeerd met DM voor de leeftijd van 4. Zes van hen (23%) werden gediagnosticeerd met DM na de leeftijd van 4 jaar. Ook werd bij 25 van hen (96%) DM vastgesteld voor de leeftijd van 6 jaar en bij 1 van hen (4%) na de leeftijd van 6. Deze waarneming bevestigt de gegevens van Cerutti et al. die vaststelden dat jongere leeftijd bij aanvang coeliakie voorspelt bij kinderen en adolescenten met Type 1 Diabetes.

In onze gevallen komt de gemiddelde duur van de wittebroodsweken (297 dagen) overeen met die beschreven in de literatuur die 9,2 maanden is (range 1,9-32,9 maanden) . De resultaten toonden aan dat naarmate de duur van de Partiële Klinische Remissie toeneemt, er meer gevallen zijn van associatie van Diabetes Mellitus met een andere auto-immuunziekte met het TH1 mechanisme (Tabel 3).

Een kleine groep van de patiënten die gediagnosticeerd zijn met alleen DM hebben meer dan 297 dagen wittebroodsweken ten opzichte van patiënten met een andere auto-immuunziekte geassocieerd. De langdurige productie van insuline door de pancreas β cellen en continue stimulatie van het gemedieerde T-lymfocyten immuunsysteem veroorzaakt een langere duur van gedeeltelijke remissie en zou de patiënt kunnen predisponeren voor het ontwikkelen van andere TH1 ziekten (Tabel 4). Gebaseerd op onze recente kennis, zal in de aanwezigheid van andere auto-immuunziekten, het defect in het immuunsysteem meer en anders zijn. Dit beïnvloedt de prognose van de ziekte ongunstig. Daarnaast geeft het vinden van langere wittebroodsweken geen duidelijke informatie over de ziekteprognose. Uitgebreide longitudinale analyse van grotere cohorten zal nodig zijn om de correlatie aan te tonen tussen de duur van de wittebroodsweken en de ziekteprognose.

De gemiddelde duur van Partiële Klinische Remissie bij patiënten met alleen diabetes was 713 dagen vs. 869 dagen bij patiënten met diabetes en geassocieerde auto-immuunziekte(n) ( = 0,094).

De maximale tijd voor andere auto-immuunziekten om op te duiken na diabetes mellitus was 3072 dagen (Hashimoto thyroïditis), dus in onze studie, die auto-immuunziekten de tijd moest geven om op te duiken, hebben we alleen de patiënten gekozen bij wie DM meer dan 10 jaar geleden was gediagnosticeerd. Dit heeft onvermijdelijk geleid tot het vergelijken van patiënten die na 10 jaar nog geen auto-immuniteit hebben ontwikkeld met patiënten die dat na 17 jaar follow-up nog niet hebben gedaan. Wij hebben niet de mogelijkheid om deze rekruteringsbias op te lossen, want als wij alleen patiënten met een exacte follow-up van 10 jaar hadden gekozen, zou het aantal gegevens sterk verminderd zijn en zouden wij nooit een statistische significantie hebben bereikt. Aan de andere kant is het gemiddelde begin van auto-immuunziekten in onze serie slechts 3,5 jaar, dus het zou geen grote fout zijn om zo’n breed tijdvenster te nemen.

De gemiddelde tijd na DM-diagnose is 2 jaar voor coeliakie en 4 jaar voor Hashimoto thyroiditis. Dit toont aan dat clinici aandacht moeten schenken aan screening op gerelateerde auto-immuunziekten gedurende deze periodes. Het late begin van auto-immuunziekte vanaf het begin van diabetes was na 3072 dagen voor thyroiditis, 2768 voor coeliakie (Tabel 5). Deze gegevens zijn zeer interessant voor de follow-up programmering van patiënten met type 1 diabetes mellitus die kan worden teruggebracht tot 10 jaar met de zekerheid van het diagnosticeren van alle geassocieerde auto-immuunziekten .

We hadden slechts 1 geval voor elke andere auto-immuunziekte, behalve Hashimoto thyreoïditis en coeliakie. Ze zijn niet genoeg om het tijdstip van optreden te vergelijken met het begin van diabetes mellitus. Uitgebreide longitudinale analyse van grotere cohorten zal nodig zijn om de relatie van DM en andere geassocieerde auto-immuunziekten te begrijpen.

5. Conclusies

Onze gegevens tonen aan dat de screening programmering voor het opsporen van andere auto-immuunziekten zeer kritisch is in de eerste tien jaar na het begin van auto-immuun diabetes en in het bijzonder kinderen met DM met een beginleeftijd jonger dan 4 jaar lopen een hoog risico op coeliakie.

De patiënten die meer dan 297 dagen Partiële Klinische Remissie doormaakten lijken meer risico te lopen op het ontwikkelen van een andere auto-immuunziekte geassocieerd met diabetes dan patiënten met minder dan 297 dagen Partiële Klinische Remissie. Deze observatie is zeer intrigerend omdat er veel protocollen ontstaan om te proberen de wittebroodsweken te verlengen bij patiënten met type 1 DM. Als dit doel belangrijk is vanuit metabool oogpunt, zijn lange follow-ups nodig om er zeker van te zijn dat het risico van andere auto-immuunziekten niet toeneemt.

Beschikbaarheid van gegevens

Alle originele gegevens die zijn gebruikt om de bevindingen van deze studie te ondersteunen, zijn gedeponeerd in de software “ARETHEUS” eigendom van het Regionaal Centrum voor Pediatrische Diabetologie “G. Stoppoloni” van de Universiteit van Campania “Luigi Vanvitelli,” Napels, Italië.

Belangenconflicten

De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.

Bijdragen van de auteurs

Alle auteurs hebben het artikel kritisch beoordeeld en aanvaard. GO bedacht de studie, verzamelde gegevens en stelde het verslag op. AZ, AP, FC, EMD, NT, FI, AY, en MAT hebben het manuscript kritisch herzien. SC verzamelde gegevens en beoordeelde het manuscript kritisch. GO verzamelde gegevens. DI bedacht de studie, stelde het manuscript op, reviseerde het manuscript en staat garant voor de paper.

Acknowledgments

De auteurs zijn dank verschuldigd aan Assoc. Prof Dr. Emine Vezir (immunoloog van University of Health Science-Ankara) voor het helpen bij de bespreking van de huidige paper. De auteurs danken Stefano Marseglia voor vriendelijke suggesties tijdens de laatste stadia.