De geschiedenis van het vaccin tegen de ziekte van Lyme

De ziekte van Lyme, een bacteriële infectie die door bepaalde soorten teken wordt overgebracht, is een groeiend probleem in de Verenigde Staten. De ziekte werd voor het eerst beschreven in 1977 als “Lyme-artritis” nadat een cluster van gevallen was gemeld in Old Lyme, Connecticut, en komt het meest voor in het noordoosten en het hogere middenwesten van de Verenigde Staten, hoewel de ziekte in elke staat van de VS is gemeld.1,2 Elk jaar worden ongeveer 20.000 nieuwe gevallen gemeld, terwijl deskundigen erop wijzen dat de werkelijke incidentie meer dan drie keer zo hoog kan zijn.3 In 2009 stond de ziekte op de zevende plaats in de categorie van nationaal meldingsplichtige ziekten die zijn gemeld bij de Centers for Disease Control and Prevention (CDC), hoewel meer dan 90% van de gevallen is aangetroffen in slechts 10 staten. (Andere ziekten in deze categorie zijn chlamydia, waterpokken, kinkhoest en AIDS.)

Het eerste en enige goedgekeurde vaccin tegen de ziekte van Lyme is ontwikkeld door SmithKline Beecham (nu GlaxoSmithKline). Het vaccin, dat in drie doses werd toegediend, had een ongebruikelijke werkingswijze: het stimuleerde antilichamen die de Lyme-bacterie in de darmen van de teek aanvielen terwijl de teek bloed van de menselijke gastheer at, voordat de bacterie het lichaam binnendrong. Dit vaccin was 78% effectief in het beschermen tegen Lyme-infectie nadat alle drie de doses waren toegediend.

Het vaccin, LYMERix genaamd, werd in 1998 goedgekeurd. In 2002 heeft SmithKline Beecham het van de markt gehaald en heeft Pasteur Mérieuz Connaught besloten geen vergunning aan te vragen voor zijn eigen kandidaat-vaccin, ondanks het feit dat de werkzaamheid van het vaccin in een klinische studie van fase 3 was aangetoond. Er zijn momenteel geen vaccins beschikbaar om de ziekte van Lyme te voorkomen, en het is onwaarschijnlijk dat er in de nabije toekomst vaccins zullen worden goedgekeurd. Het debuut en de daaropvolgende terugtrekking van het vaccin tegen de ziekte van Lyme heeft blijvende gevolgen gehad voor de ontwikkeling en het gebruik van vaccins in de toekomst.

Overdracht van de ziekte en symptomen

De ziekte van Lyme wordt veroorzaakt door de bacterie Borrelia burgdorferi, die op de mens wordt overgedragen via de beten van besmette zwartbenige teken (in het noordoosten van de Verenigde Staten worden ze hertenteek genoemd), die door muizen worden besmet. De overdracht van de bacterie van teek op mens kan uren duren – vaak meer dan een dag – maar door de geringe grootte van de teek kan deze gemakkelijk in het lichaam worden gemist, waardoor de overdracht ongestoord kan verlopen.4 Teken hebben meestal de grootte van een speldenknop en kunnen bijten zonder dat de persoon het merkt.

Het bekendste symptoom van de ziekte van Lyme is een uitslag in de vorm van een schietschijf, die in de meeste gevallen optreedt. De uitslag begint op de plaats van de tekenbeet drie tot 20 dagen na de blootstelling en neemt enkele dagen in omvang toe. Wanneer de ziekte van Lyme is vastgesteld, worden antibiotica voorgeschreven voor behandeling. Als de infectie niet wordt behandeld, kunnen in de weken na de blootstelling andere symptomen optreden: meer huiduitslag; gewrichtspijn en zwellingen; scherpe pijnen; duizeligheid en hartkloppingen; ernstige hoofdpijn; en verlies van spierspanning in het gezicht (bekend als Bell’s palsy).

Als de ziekte na dit punt onbehandeld blijft, kan de patiënt artritis ontwikkelen. Dit komt voor bij ongeveer 60% van de patiënten bij wie de infectie onbehandeld blijft en kan ontstekingen en ernstige gewrichtspijn veroorzaken. Bovendien ontwikkelt tot 5% van de patiënten bij wie de Lyme-infectie onbehandeld blijft, chronische neurologische problemen. Deze kunnen maanden of jaren na de infectie optreden.

Zelfs na te zijn behandeld, blijven sommige patiënten symptomen van de ziekte van Lyme houden. Deze symptomen worden het post-behandelingssyndroom van de ziekte van Lyme genoemd en komen het meest voor bij patiënten bij wie de diagnose laat in de infectie werd gesteld.

Vaccinvergunning, aanbeveling en eerste gebruik

In reactie op een toenemend aantal meldingen van de ziekte van Lyme in de Verenigde Staten – het aantal in 1996 gemelde gevallen was 32 keer zo hoog als het aantal in 1982 – ontwikkelde SmithKline Beecham LYMERix, dat in 1998 werd goedgekeurd. Het goedgekeurde product was een recombinant vaccin dat een buitenoppervlak-eiwit (OspA) van de bacterie Borrelia burgdorferi bevatte. Voorafgaand aan de vergunningverlening hebben 6.478 mensen in totaal 18.047 doses van het vaccin ontvangen tijdens klinische proeven. De meest voorkomende bijwerkingen die binnen 30 dagen na toediening van ten minste één dosis van het vaccin werden waargenomen, waren pijn of reactie op de injectieplaats, gewrichtspijn, spierpijn en hoofdpijn. Daarvan kwamen alleen pijn en injectieplaatsreacties veel vaker voor bij degenen die werden gevaccineerd dan bij mensen die een placebo kregen.5,6

Uit het onderzoek naar de werkzaamheid van het vaccin bleek dat het voor 78% effectief was in het voorkomen van de ziekte van Lyme wanneer alle drie de doses werden toegediend. Het vaccin bleek ook 100% effectief te zijn in het voorkomen van asymptomatische gevallen, waarbij iemand besmet was en antilichamen ontwikkelde maar nooit symptomen kreeg.

Op basis van de klinische proefgegevens kreeg het vaccin een permissieve aanbeveling van het Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Een “permissieve aanbeveling” houdt in dat het vaccin niet wordt toegevoegd aan de inentingsschema’s voor kinderen of volwassenen, zoals dat gebeurt met vaccins voor kinderziekten (mazelen, rodehond, griep, enz.). In plaats daarvan wordt overwogen het vaccin alleen te gebruiken bij personen of groepen die specifieke risicofactoren voor een ziekte hebben.

Het vaccin tegen de ziekte van Lyme werd overwogen voor gebruik bij personen tussen 15 en 70 jaar die wonen of werken in gebieden met een hoog percentage van de ziekte. Mensen met een zeer geringe blootstelling aan gebieden met een zware tekenplaag werd afgeraden het vaccin te krijgen.

Tussen de vergunningverlening voor het vaccin in 1998 en 31 juli 2000 zijn ongeveer 1,5 miljoen doses van het vaccin gedistribueerd.7

Post-licentiebewaking, veiligheidsonderzoeken en juridische claims

Zoals bij alle vaccins is ook bij het vaccin tegen de ziekte van Lyme post-licentiebewaking uitgevoerd, met inbegrip van analyse van meldingen aan het Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS).

VAERS is een open systeem dat meldingen van ongewenste voorvallen na vaccinatie accepteert van iedereen, inclusief zorgverleners, ontvangers van vaccins en hun familieleden, bedrijven die het vaccin produceren en juridische pleitbezorgers. De informatie in VAERS mag niet worden gebruikt zonder zorgvuldige analyse: iemand kan bijvoorbeeld melden dat hij drie dagen na de vaccinatie hoofdpijn kreeg. Dit is echter geen vaststaande informatie: de hoofdpijn kan een bijwerking van de vaccinatie zijn, maar het kan ook gewoon toeval zijn. Afzonderlijke rapporten mogen niet worden gebruikt als datapunten zonder verdere analyse.

De VAERS-rapporten kunnen echter nuttig zijn om uiterst zeldzame bijwerkingen op te sporen. Na het eerste vaccin, waarvoor in 1999 vergunning werd verleend, werd bij VAERS bijvoorbeeld gemeld dat zich na vaccinatie tegen het rotavirus een onverwacht aantal gevallen van darminvaginatie voordeed. Naar aanleiding van het onverwachte aantal meldingen bij VAERS werd een nadere analyse verricht en werd aangetoond dat het vaccin bij 1 op de 10.000 gevaccineerde kinderen darminvaginatie veroorzaakte. Het vaccin werd vervolgens teruggetrokken.

Tussen 28 december 1998 en 31 juli 2000 werden bij VAERS 905 meldingen gedaan van ongewenste voorvallen na toediening van het vaccin tegen de ziekte van Lyme. Daarvan werden er 66 als ernstig geclassificeerd. Dat wil zeggen dat deze voorvallen hebben geleid tot een levensbedreigende, ziekenhuisopname, langdurige ziekenhuisopname of invaliderende aandoening bij mensen die het vaccin hebben gekregen. Na bestudering van de meldingen “ontdekten de onderzoekers geen onverwachte of ongebruikelijke patronen van gemelde bijwerkingen. “8 (Met andere woorden, de gegevens wezen er niet op dat de voorvallen zich voordeden in een hoger tempo dan wat zou worden verwacht in de bevolking ondanks vaccinatie tegen de ziekte van Lyme.)

Reports van artritis na vaccinatie tegen de ziekte van Lyme kregen ook gedetailleerde aandacht, gezien het feit dat de ziekte ook artritis kan veroorzaken. In het bijzonder hadden wetenschappers al opgemerkt dat personen met een bepaalde genetische samenstelling gevoeliger waren voor het hebben van immuunreacties op de ziekte van Lyme die bij patiënten met die genetische aanleg artritis van Lyme kunnen veroorzaken.

Toen die hypothese werd onderzocht, begonnen de media de kwestie op grote schaal aan de orde te stellen. Hoewel in de artikelen werd opgemerkt dat uit geen enkele studie of onderzoek was gebleken dat het vaccin artritis zou kunnen veroorzaken, werd de kwestie in de krantenkoppen van dezelfde artikelen pessimistisch voorgesteld: “Concern Grows Over Lyme Injection Reactions,” “Lyme Vaccine May Cause Problems,” en “Lyme Vaccine Safety Questioned” werden alle gepubliceerd in 2000 en 2001.

Kort daarna werden groepen gevormd die zich verzetten tegen het vaccin tegen de ziekte van Lyme in een poging de productie van het vaccin te beëindigen. Er werd een collectieve rechtszaak aangespannen waarin SmithKline Beecham werd gevraagd het etiket van het vaccin aan te passen om de mogelijkheid te vermelden dat het vaccin artritis kan veroorzaken.9 Andere individuele rechtszaken beweerden dat het vaccin artritis en andere bijwerkingen had veroorzaakt.

In 2002 haalde SmithKline Beecham, in reactie op de lage vaccinatiegraad, de publieke verontrusting over de bijwerkingen en de collectieve rechtszaken, het vaccin van de markt, ondanks het feit dat uit gegevens van voor en na de toelating bleek dat er geen verschil was in de incidentie van chronische artritis tussen degenen die het vaccin wel en degenen die het vaccin niet hadden gekregen. Er zijn momenteel geen vaccins beschikbaar om de ziekte van Lyme te voorkomen, en het is onwaarschijnlijk dat er in de nabije toekomst nog een zal worden ontwikkeld en een vergunning zal worden verleend – niet omdat er een gebrek aan belangstelling is of omdat er problemen zijn bij de ontwikkeling, maar vanwege het precedent van de mislukking van het eerste vaccin in de rechtszaal van de publieke opinie.

“Een waarschuwend verhaal”

Er is geen bewijs dat het vaccin tegen de ziekte van Lyme artritis veroorzaakt, maar het vaccin is grotendeels van de markt gehaald als reactie op rechtszaken waarin precies dit werd beweerd. Waarom?

In de eerste plaats had het vaccin tegen de ziekte van Lyme te maken met een bijzondere uitdaging, omdat het een “permissieve aanbeveling” had gekregen toen het werd toegelaten. Vaccins die worden toegevoegd aan het routinematig aanbevolen vaccinatieschema worden gegeven aan iedereen in een groep mensen van dezelfde leeftijd, zolang een persoon geen contra-indicatie heeft voor vaccinatie. Het gecombineerde vaccin tegen mazelen, bof en rodehond wordt bijvoorbeeld gegeven aan alle kinderen van een bepaalde leeftijdsgroep. Bij een doktersbezoek weet de arts het vaccin toe te dienen als de zuigeling een bepaalde leeftijd heeft bereikt en niet is ingeënt. Dit is het geval met vaccins tegen veel voorkomende kinderziekten, zoals mazelen, bof en rodehond.

Maar met een permissieve aanbeveling is de toediening van vaccins gecompliceerder. In het geval van het vaccin tegen de ziekte van Lyme moest het gebruik van het vaccin worden overwogen voor “personen tussen 15 en 70 jaar die wonen of werken in gebieden waar veel gevallen van de ziekte van Lyme voorkomen”. Dit was potentieel verwarrend. Moet iemand die op kantoor werkt bijvoorbeeld in een geografisch gebied wonen waar een hoog percentage van de ziekte van Lyme voorkomt? Wat is de definitie van “hoog percentage”? Wat als de persoon zelden buiten is? Wat als de persoon een hond heeft die misschien meer teken in huis kan brengen?

De permissieve aanbeveling legde een grote verantwoordelijkheid bij de artsen, doordat zij moesten weten of hun patiënten in een geografisch gebied woonden met hoge percentages van de ziekte van Lyme, maar zij moesten ook tijdens een bezoek van hun patiënten de tijd nemen om vaccinatie te bespreken, terwijl het bezoek misschien om een heel andere reden was. Terwijl doktersbezoeken tijdens de kinderjaren routine zijn en besprekingen over vaccins omvatten, zijn doktersbezoeken tijdens de volwassenheid gewoonlijk een reactie op een specifieke medische aandoening en is er niet veel tijd om vaccins te bespreken waarvoor de patiënt in aanmerking komt. Omdat de permissieve aanbeveling enigszins onduidelijk is, heeft het vaccin tegen de ziekte van Lyme niet het aantal mensen bereikt dat het anders zou hebben bereikt.

Ten tweede worden vaccins in routinematig aanbevolen schema’s gewoonlijk gedekt door het National Vaccine Injury Compensation Program (NVICP). Dit programma, dat in 1988 in het leven is geroepen, biedt schadevergoeding aan personen die letsel hebben opgelopen door vaccins, en biedt zo bescherming aan consumenten en vaccinproducenten. Het programma wordt gefinancierd door een heffing van 0,75 dollar op elk vaccin dat wordt aanbevolen voor routinematig gebruik bij kinderen, en claims worden betaald voor elke ziekte of verwonding die zou zijn veroorzaakt door een vaccin, zoals anafylaxie veroorzaakt door een tetanustoxovaccin. (Een volledige lijst van claims die door het programma worden gedekt, is hier te vinden. Lees ons artikel over schadevergoedingsprogramma’s voor vaccins, waaronder de NVICP, hier). Het programma is gedeeltelijk opgezet als reactie op rechtszaken tegen vaccinfabrikanten. Als er te veel rechtszaken worden aangespannen tegen een bepaald vaccin – zelfs als er geen bewijs is dat het vaccin schade veroorzaakt – kunnen de kosten van de rechtszaken leiden tot hogere vaccinkosten of kan de productie van vaccins worden stopgezet. De NVICP vereist dat individuen eerst een claim indienen bij de Amerikaanse Court of Federal Claims, die bescherming biedt tegen lichtzinnige rechtszaken en rechtszaken zonder wetenschappelijke waarde. (Als de eiser de beslissing van de federale rechtbank verwerpt, kan de eiser vervolgens besluiten om een rechtszaak buiten de NVICP om te voeren.)

Het vaccin tegen de ziekte van Lyme werd niet gedekt door de NVICP omdat het vaccin niet op het aanbevolen vaccinatieschema stond. Hierdoor konden de eisers rechtstreeks juridische stappen ondernemen tegen SmithKline Beecham, en dat deden ze ook.

Ten slotte had het vaccin te lijden onder de slechte berichtgeving in de pers. Beschuldigingen over bijwerkingen, met name dat het vaccin artritis veroorzaakte, werden zonder bewijs op grote schaal gemeld, hetgeen tot verwarring over de veiligheid van het vaccin leidde en waarschijnlijk het gebruik van het vaccin ontmoedigde bij mensen die het anders wel zouden hebben gebruikt. Al deze factoren hebben bijgedragen aan het lage gebruik van het vaccin totdat het uiteindelijk in 2002 werd stopgezet.

Velen weten tegenwoordig niet dat er ooit een vaccin tegen de ziekte van Lyme voor menselijk gebruik is geweest – hoewel velen weten dat er een vaccin is om honden te beschermen – en de incidentie van de ziekte in de Verenigde Staten blijft toenemen. De combinatie van slechte communicatie over het aanbevolen gebruik van het vaccin en slechte berichtgeving over mogelijke bijwerkingen mag niet worden vergeten in de context van het huidige gebrek aan vertrouwen in vaccins bij een deel van het publiek. In een redactioneel artikel uit 2006 in het tijdschrift Nature werd gesteld dat in het geval van het vaccin tegen de ziekte van Lyme “ongegronde angsten van het publiek druk uitoefenen op de ontwikkelaars van vaccins, waardoor rationele veiligheidsoverwegingen terzijde worden geschoven. “10 Toch erkenden de auteurs van dat artikel dat de publieke opinie een belangrijke factor is in de beslissingen van bedrijven over de ontwikkeling van vaccins, en schreven: “Het kan tegen de wetenschap ingaan dat marketingoverwegingen zo’n grote rol spelen bij het aansturen van de ontwikkeling van vaccins. Maar dit is onvermijdelijk in de echte wereld.”

Ondanks al deze uitdagingen concludeerden de auteurs: “De ziekte van Lyme is een ernstige ziekte, en degenen die leven in gebieden waar de ziekte zich verspreidt, verdienen een vaccin.”

De eerste klinische proeven met een nieuw vaccin tegen de ziekte van Lyme door het bedrijf Valneva in Frankrijk zijn aan de gang. Een fase 2-studie is gepland om eind 2018 te beginnen.11

Bronnen

1. Centers for Disease Control and Prevention. Gerapporteerde gevallen van de ziekte van Lyme per staat of plaats, 2006-2016. CDC. Accessed 17 January 2018.
2. Steere, A.C., Malawista, S.E., Snydman, D.R., et al. Lyme-artritis: een epidemie van oligoarticulaire artritis bij kinderen en volwassenen in drie Connecticut-gemeenschappen. Arthritis Rheum. 1977; Jan-Feb;20(1):7-17. Accessed 17 Jan 2018.
3. Poland, G.A. Vaccins tegen de ziekte van Lyme: wat is er gebeurd en welke lessen kunnen we leren? Klinische Infectieziekten. (2011) 52 (suppl 3): s253-s258. Acesado el 17 enero 2018.
4. Montgomery County Department of Parks. Teken en de ziekte van Lyme. Montgomery County, Maryland. Acesado el 17 enero 2018.
5. GlaxoSmithKline. Bijsluiter – LYMErix Lyme Disease Vaccine (Recombinant OspA). 2001. Acesado el 17 enero 2018.
6. Steere, A.C., Sikand, V.K., Meurice, F., et al. Vaccinatie tegen de ziekte van Lyme met Recombinant Borrelia burgdorferi Outer-Surface Lipoprotein A met Adjuvant. N Engl J Med. 1998; 339:209-215. Acesado el 17 enero 2018.
7. National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Vaccins tegen de ziekte van Lyme. U.S. Department of Health and Human Services / National Institutes of Health website. 2011. Acesado el 17 enero 2018.
8. Lathrop, S.L., Ball, R., Haber, P., et al. Meldingen van ongewenste voorvallen na vaccinatie voor de ziekte van Lyme: december 1998-juli 2000. Vaccin. 2002;20:1603-1608. Acesado el 17 enero 2018.
9. Noble, H.B. 3 rechtszaken zeggen dat Lyme-vaccin ernstige artritis veroorzaakte. New York Times. 13 juni 2000. Acesado el 17 enero 2018.
10. Anon. Wanneer een vaccin veilig is. Nature. 2006; 439:509. Accessed el 05 abril 2017.
11. Valneva SE. Valneva Rapporteert Positieve Fase I Tussentijdse Resultaten voor Haar Lyme Vaccin Kandidaat VLA15. Acesado el 8 mayo 2018.

Fuentes Adicionales

King, L.P. The ongoing 30-year Lyme disease war: Case study of a failure to communicate. The Yale Forum on Climate Change & De media. 2008. Acesado el 17 enero 2018.

Nardelli, D.T., Munson, E.L., Callister, S.M., Schell, R.F. Human Lyme Disease Vaccines: Past and Future Concerns. Future Microbiology. 2009;4(4):457-469.

Offit, P.A. The Cutter Incident: How America’s First Polio Vaccine led to the Growing Vaccine Crisis. Yale University Press; 2005.

Steere, A.C., Dwyer, E., Winchester, R. Association of chronic Lyme arthritis with HLA-DR4 and HLA-DR2 alleles. N. Engl. J. Med. 1990;323, 219-223.

Para ver PDFs, descargue e instale Adobe Reader.

Ultima actualización 17 enero 2018