Evaluatie van Macrocytose
Specifieke oorzaken van Macrocytose
VITAMINE B12 DEFICIENCY
Vitamine B12 wordt door het ileum geabsorbeerd wanneer het wordt gebonden door intrinsieke factor, die wordt geproduceerd door de pariëtale cellen van het maagslijmvlies. Bij pernicieuze anemie leidt het verlies van de pariëtale cellen tot onvoldoende absorptie van vitamine B12, wat vervolgens na verloop van tijd leidt tot vitamine B12-tekort. Pernicieuze anemie wordt meestal veroorzaakt door auto-immuun atrofische gastritis, waarbij auto-antilichamen gericht zijn tegen pariëtale cellen en intrinsieke factor. Minder vaak kan pernicieuze anemie worden veroorzaakt door niet-autoimmuun gastritis secundair aan H. pylori infecties en Zollinger-Ellison syndroom.
Patiënten met vitamine B12 deficiëntie kunnen paresthesieën beschrijven die gerelateerd zijn aan perifere neuropathie, een slecht of strikt veganistisch dieet, gebrek aan sociaaleconomische middelen, darm-gerelateerde symptomen (waaronder diarree), of een geschiedenis van darmchirurgie voor gewichtsverlies. Bij lichamelijk onderzoek kunnen neurologische verschijnselen zoals ataxie, verminderde proprioceptie en trillingsgevoel optreden. Patiënten kunnen ook een slecht gebit hebben of aspecifieke orale stomatitis of glossitis.
Omdat zwangere vrouwen routinematig foliumzuur in prenatale vitamines innemen, komt macrocytaire anemie veel minder vaak voor tijdens de zwangerschap. Houd rekening met misbruik van lachgas bij risicopopulaties, omdat lachgas vitamine B12 inactiveert door oxidatie.13 Andere weinig voorkomende oorzaken zijn Diphyllobothrium latum (d.w.z. vislintworm) infectie of erfelijke aandoeningen van het cobalaminemetabolisme, waaronder het Imerslund-syndroom (een aangeboren vitamine B12-malabsorptie die gepaard gaat met proteïnurie). 20 Slechts 10 procent van de personen met een vitamine B12-tekort heeft daadwerkelijk bloedarmoede.19
Het normale bereik voor serummetingen van vitamine B12 varieert tussen laboratoria. Als de vitamine B12-spiegel borderline laag is (d.w.z. 100 tot 400 pg per ml), moeten methylmalonzuur- en homocysteïnespiegels worden opgevraagd, die, als ze verhoogd zijn, bewijs kunnen leveren voor B12-deficiëntie.8 De Schilling-test (d.w.z. het meten van de enterale absorptie van vitamine B12) is op dit moment niet algemeen beschikbaar.
Oraale therapie lijkt even effectief te zijn als intramusculaire therapie voor de behandeling van vitamine B12-deficiëntie. Herval van pernicieuze anemie treedt op met een gemiddelde tussenpoos van 65 maanden na het staken van de behandeling. Het is belangrijk voor patiënten om zich te houden aan langdurige therapie, omdat de deficiëntie zal terugkomen als de behandeling wordt gestopt, tenzij een omkeerbare oorzaak wordt geïdentificeerd.22
FOLAATDEFICIËNTIE
De geschiedenis van foliumzuurdeficiëntie kan de geschiedenis van vitamine B12-deficiëntie nabootsen met betrekking tot een slechte voedingsinname of -absorptie. Bovendien heeft 35 procent van de patiënten met alcoholisme en macrocytaire anemie een foliumzuurdeficiëntie, wat kan worden veroorzaakt door een slechte voedingsinname, malabsorptie, hepatobiliaire dysfunctie, en mogelijk een verhoogd foliumzuurkatabolisme.18,23 Sommige medicijnen die worden gebruikt om epileptische aanvallen, kanker en auto-immuunziekten te behandelen, kunnen leiden tot een foliumzuurdeficiëntie. Zo remt methotrexaat direct dihydrofolaatreductase, wat leidt tot een functioneel foliumzuurdeficiëntie.14 Andere medicijnen die het foliumzuurmetabolisme beïnvloeden zijn 5-fluorouracil (Adrucil), hydroxyureum (Hydrea), pyrimethamine (Daraprim), trimethoprim/sulfamethoxazol (Bactrim, Septra), pentamidine (Pentam) en fenytoïne (Dilantin).24 Medicijnen kunnen ook de foliumzuurabsorptie beïnvloeden, waaronder metformine (Glucophage) en cholestyramine (Questran). Bij behandeling van een patiënt met dergelijke medicijnen kan aanvulling met foliumzuur nodig zijn.15
Serum foliumzuurspiegels zijn niet zinvol omdat ze snel fluctueren met de inname via de voeding en niet kosteneffectief zijn.25 RBC foliumzuurspiegels correleren nauwkeuriger met foliumzuurvoorraden en moeten worden verricht als foliumzuurdeficiëntie wordt vermoed.26 Bij het differentiëren van de oorzaak van megaloblastaire anemie wijst een methylmalonzuurspiegel die binnen het normale bereik ligt ook in de richting van een diagnose van foliumzuurdeficiëntie, vooral als de serum vitamine B12-spiegel binnen het normale bereik ligt. Merk op dat homocysteïnespiegels verhoogd zullen zijn bij vitamine B12- en folaatdeficiënties.
HIV MEDICATIES
Behandeling van HIV met reverse transcriptaseremmers (bijv. stavudine , lamivudine , zidovudine ) zal macrocytose veroorzaken omdat ze interfereren met de DNA-productie, wat kan leiden tot megaloblastaire veranderingen. De meeste HIV-patiënten die met reverse transcriptaseremmers worden behandeld, vertonen macrocytose zonder anemie. Dit wijst op medicatietrouw van de patiënt en behandeling is niet nodig.27 Tabel 3 geeft een overzicht van andere medicijnen die macrocytose kunnen veroorzaken.28
Bekijk/print tabel
Medicijnen die macrocytose kunnen veroorzaken
Behandelingen voor humaan immunodeficiëntievirus: reverse transcriptaseremmers (bijv, stavudine , lamivudine , zidovudine )
Anticonvulsiva (bijv. valproïnezuur , fenytoïne )
Folaatantagonisten (bijv. methotrexaat)
Chemotherapeutica (bijv, alkylerende middelen, pyrimidine-, purineremmers)
Trimethoprim/sulfamethoxazol (Bactrim, Septra)
Biguaniden (bijv, metformine ), cholestyramine (Questran)
Informatie uit referentie 28.
Medicijnen die Macrocytose kunnen veroorzaken
Behandelingen tegen humaan immunodeficiëntievirus: reverse transcriptaseremmers (bijv, stavudine , lamivudine , zidovudine )
Anticonvulsiva (bijv. valproïnezuur , fenytoïne )
Folaatantagonisten (bijv. methotrexaat)
Chemotherapeutica (bijv, alkylerende middelen, pyrimidine-, purineremmers)
Trimethoprim/sulfamethoxazol (Bactrim, Septra)
Biguaniden (bijv, metformine ), cholestyramine (Questran)
Informatie uit referentie 28.
RETICULOCYTOSIS (HEMOLYSIS OF HEMORRHAGE)
Voor de anamnese van de patiënt kunnen vragen die betrekking hebben op aanwijzingen voor bloedverlies, ongeacht of dit chronisch of acuut is, wijzen op reticulocytose. Als onderdeel van de familieanamnese moet de arts vragen naar de aanwezigheid van bepaalde hematologische syndromen, waaronder sikkelcelziekte, erfelijke sferocytose en glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie. Bij personen die aan afstandslopen doen, is zelden aangetoond dat hemolyse door constant stampen van de voeten macrocytose veroorzaakt.29 Bij lichamelijk onderzoek kan bij hemolyse een hepatosplenomegalie of andere lichamelijke verschijnselen van bloedverlies (bv. bindvlies, slijmvliespallorose) worden vastgesteld. Bij verder diagnostisch onderzoek zal het perifere uitstrijkje bewijzen van gehydolyseerde RBC’s aantonen (b.v. bijtcellen, helmcellen). Macrocytose is het gevolg van de reactie van het merg op verhoogde celdestructie of bloedverlies, waarbij reticulocyten in de perifere circulatie vrijkomen. De behandeling moet gericht zijn op de onderliggende oorzaak van hemolyse of bloeding.
ALCOHOL ABUSE
De Michigan Alcoholism Screening test en het verkrijgen van γ-glutamyltransferase niveaus bleken de twee meest gevoelige tests te zijn voor het opsporen van alcoholmisbruik bij patiënten met macrocytose.6 Lichamelijke bevindingen die consistent zijn met alcoholisme zijn gynaecomastie, caput medusae, en geelzucht. Alcoholgebruik veroorzaakt vaker macrocytose door zijn toxische effect dan door foliumzuurtekort secundair aan alcoholisme. Het gemiddelde corpusculaire volume is over het algemeen minder dan 110 fL bij chronisch alcoholgebruik. Onthouding van alcohol corrigeert het verhoogde gemiddelde corpusculaire volume snel.18
BONE MARROW DYSFUNCTION
Zoals hierboven vermeld, zijn myeloproliferatieve aandoeningen (soms refractaire anemie genoemd) een vaker voorkomende oorzaak van macrocytose en anemie bij oudere personen dan bij jongere populaties. Hoewel het perifere uitstrijkje suggestief kan zijn, is een beenmergbiopsie nodig om deze diagnose vast te stellen. Verwijzing zal waarschijnlijk nodig zijn voor de work-up en de behandeling.
ANDERE ETIOLOGIEËN
Medicijnen, hypothyreoïdie, lever- en nierziekten, en chronisch obstructieve longziekten worden geassocieerd met minder dramatische verhogingen van het gemiddelde corpusculaire volume. Niet-alcoholische leverziekte en hypothyreoïdie zijn verantwoordelijk voor een aanzienlijk deel van de macrocytose. De voorgeschiedenis van de patiënt en het lichamelijk onderzoek moeten een voorgeschiedenis van deze medische ziekten omvatten. Splenectomie kan macrocytose veroorzaken omdat de cellen niet zo grondig worden verwerkt als de milt afwezig is. Het syndroom van Down kan ook geassocieerd zijn met reticulocytose of myeloproliferatieve aandoeningen.30 Behandeling, indien nodig, kan gericht zijn op de onderliggende aandoening.