Fenytoïne Natrium 50mg/ml Oplossing voor Injectie

Algemeen

Bij volwassenen mag de intraveneuze toediening een snelheid van 50mg per minuut niet overschrijden. Bij pasgeborenen, zou de fenytoïne aan een snelheid van 1 – 3mg/kg/min. moeten worden toegediend.

Hypotensie komt gewoonlijk met snel beleid van fenytoïne door de intraveneuze route voor. Irritatie en ontsteking van weke delen is voorgekomen op de injectieplaats met en zonder extravasatie van intraveneuze fenytoïne. De irritatie van de weke delen kan variëren van een lichte gevoeligheid tot uitgebreide necrose en afschilfering en heeft in zeldzame gevallen tot amputatie geleid. Subcutane of perivasculaire injectie moet worden vermeden vanwege de sterk alkalische aard van de oplossing.

De intramusculaire route wordt niet aanbevolen voor de behandeling van status epilepticus vanwege de trage absorptie. Serumspiegels van fenytoïne in het therapeutische bereik kunnen met deze methode niet snel worden bereikt.

Intraveneuze fenytoïne dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met hypotensie en ernstige myocardiale insufficiëntie.

Antiepileptica dienen niet abrupt te worden gestaakt vanwege de mogelijkheid van een verhoogde aanvalsfrequentie, inclusief status epilepticus. Wanneer, naar het oordeel van de clinicus, de noodzaak ontstaat om de dosering te verlagen, te staken, of alternatieve anti-epileptica te vervangen, dient dit geleidelijk te gebeuren. Echter, in geval van een allergische of overgevoeligheidsreactie, kan snelle vervanging van alternatieve therapie noodzakelijk zijn. In dat geval dient de alternatieve therapie een anti-epilepticum te zijn dat niet behoort tot de chemische klasse van de hydantoïne.

Aute alcoholinname kan de serumspiegel van fenytoïne verhogen, terwijl chronisch alcoholgebruik de serumspiegel kan verlagen.

Phenytoïne kan absence-aanvallen en myoclonische aanvallen precipiteren of verergeren.

Omdat fenytoïne sterk eiwitbindend is en uitgebreid door de lever wordt gemetaboliseerd, kan bij patiënten met een verminderde leverfunctie een verlaagde onderhoudsdosering nodig zijn om accumulatie en toxiciteit te voorkomen. Wanneer de eiwitbinding verminderd is, zoals bij uremie, zal de totale serumfenytoïnespiegel dienovereenkomstig dalen. Aangezien het echter onwaarschijnlijk is dat de farmacologisch actieve vrije-geneesmiddelconcentratie wordt gewijzigd, kan onder deze omstandigheden therapeutische controle worden bereikt met totale fenytoïnegehalten onder het normale bereik van 10 – 20mg/l.

Dosering mag niet hoger zijn dan het minimum dat nodig is om convulsies onder controle te houden.

Vanwege een verhoogde fractie van ongebonden fenytoïne bij patiënten met nier- of leveraandoeningen, of bij patiënten met hypoalbuminemie, dient de interpretatie van totale plasma fenytoïneconcentraties met voorzichtigheid te geschieden. De ongebonden concentratie van fenytoïne kan verhoogd zijn bij patiënten met hyperbilirubinemie. Ongebonden fenytoïneconcentraties zijn mogelijk bruikbaarder bij deze patiëntenpopulaties.

Cardiovasculair effect

De belangrijkste toxiciteitsverschijnselen bij intraveneus gebruik van fenytoïne zijn cardiovasculaire collaps en/of depressie van het centrale zenuwstelsel. Ernstige cardiotoxische reacties en sterfgevallen als gevolg van depressie van de atriale en ventriculaire geleiding en ventriculaire fibrillatie, ademhalingsstilstand en tonische aanvallen zijn gemeld, met name bij oudere of ernstig zieke patiënten, als het preparaat te snel of in overmaat wordt toegediend.

Anticonvulsant overgevoeligheidssyndroom/ Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (AHS/DRESS):

Anticonvulsant overgevoeligheidssyndroom (AHS) is een zeldzaam, door geneesmiddelen veroorzaakt, multiorganensyndroom dat mogelijk fataal is en optreedt bij sommige patiënten die anticonvulsieve medicatie gebruiken, waaronder fenytoïne. AHS/DRESS wordt doorgaans, maar niet uitsluitend, gekenmerkt door koorts, huiduitslag, lymfadenopathie en andere multi-orgaanpathologieën, zoals hepatitis, nefritis, hematologische afwijkingen, myocarditis, myositis of pneumonitis. De eerste symptomen kunnen lijken op een acute virale infectie. Andere veel voorkomende verschijnselen zijn artralgie, geelzucht, hepatomegalie, leukocytose en eosinofilie. Het mechanisme is onbekend. Het interval tussen de eerste blootstelling aan geneesmiddelen en de symptomen is gewoonlijk 2-4 weken, maar is gemeld bij personen die gedurende 3 of meer maanden anticonvulsiva kregen. Als dergelijke tekenen en symptomen optreden, moet de patiënt onmiddellijk worden geëvalueerd. Fenytoïne moet worden gestaakt als een alternatieve etiologie voor de verschijnselen niet kan worden vastgesteld. Drugsuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) is een ernstige overgevoeligheidsreactie op geneesmiddelen, die wordt gekenmerkt door huiduitslag, koorts, vergroting van de lymfeklieren en betrokkenheid van inwendige organen. Gevallen van DRESS zijn waargenomen bij patiënten die fenytoïne gebruikten.

Patiënten met een hoger risico op het ontwikkelen van AHS/DRESS zijn onder andere zwarte patiënten, patiënten die een familiegeschiedenis hebben van dit syndroom of dit syndroom in het verleden hebben doorgemaakt (met fenytoïne of andere anti-epileptica), en immuun-onderdrukte patiënten. Het syndroom is ernstiger bij eerder gesensibiliseerde personen. Als bij een patiënt AHS wordt vastgesteld, staak dan de fenytoïne en zorg voor passende ondersteunende maatregelen.

ernstige huidreacties:

Levensbedreigende cutane reacties Stevens-Johnson syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn gemeld bij het gebruik van fenytoïne.

Patiënten moeten worden gewezen op de tekenen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Het hoogste risico voor het optreden van SJS en TEN is binnen de eerste weken van de behandeling.

Indien symptomen of tekenen van SJS of TEN (bv. progressieve huiduitslag vaak met blaren of mucosale laesies) aanwezig zijn, moet de behandeling met fenytoïne-natrium worden gestaakt.

De beste resultaten bij het beheer van SJS en TEN zijn afkomstig van een vroege diagnose en onmiddellijke staking van elk verdacht geneesmiddel. Vroegtijdige stopzetting wordt geassocieerd met een betere prognose.

Als de patiënt SJS of TEN heeft ontwikkeld bij het gebruik van fenytoïne en het mag bij deze patiënt op geen enkel moment opnieuw worden gestart.

De arts moet de patiënt adviseren de behandeling te staken als de huiduitslag verschijnt. Als de huiduitslag van een milder type is (mazelenachtig of scarlatiniform), kan de therapie worden hervat nadat de huiduitslag volledig is verdwenen. Als de huiduitslag na hervatting van de therapie terugkeert, is verdere medicatie met fenytoïne gecontra-indiceerd.

Hoewel ernstige huidreacties zonder waarschuwing kunnen optreden, dienen patiënten alert te zijn op de tekenen en symptomen van huiduitslag en blaren, koorts, of andere tekenen van overgevoeligheid zoals jeuk, en dienen zij onmiddellijk medisch advies van hun arts in te winnen bij het waarnemen van indicatieve tekenen of symptomen.

Een aantal individuele gevalsbeschrijvingen heeft gesuggereerd dat er een verhoogde, hoewel nog steeds zeldzame, incidentie van overgevoeligheidsreacties, waaronder huiduitslag en hepatotoxiciteit, kan zijn bij zwarte patiënten.

Studies bij patiënten van Chinese afkomst hebben een sterke associatie gevonden tussen het risico op het ontwikkelen van SJS/TEN en de aanwezigheid van HLA-B*1502, een overgeërfde allelische variant van het HLA-B-gen, bij patiënten die carbamazepine gebruiken. Beperkte aanwijzingen duiden erop dat HLA-B*1502 een risicofactor kan zijn voor de ontwikkeling van SJS/TEN bij patiënten van Aziatische afkomst die geneesmiddelen gebruiken die in verband worden gebracht met SJS/TEN, waaronder fenytoïne. Overwogen moet worden om het gebruik van geneesmiddelen die in verband worden gebracht met SJS/TEN, waaronder fenytoïne, te vermijden bij patiënten die HLA-B*1502-positief zijn, wanneer alternatieve therapieën anders even goed beschikbaar zijn.

Literatuurrapporten suggereren dat de combinatie van fenytoïne, schedelbestraling en de geleidelijke vermindering van corticosteroïden in verband kan worden gebracht met de ontwikkeling van erythema multiforme en/of SJS en/of TEN.

Lokale Toxiciteit (inclusief Purple Glove Syndrome)

Soepele weefselirritatie en -ontsteking zijn opgetreden op de injectieplaats met en zonder extravasatie van intraveneuze fenytoïne.

Oedeem, verkleuring en pijn distaal van de injectieplaats (beschreven als “Purple Glove Syndrome”) zijn gemeld na perifere intraveneuze injectie van fenytoïne. De irritatie van de weke delen kan variëren van lichte gevoeligheid tot uitgebreide necrose en afschilfering van de huid. Het syndroom kan zich pas enkele dagen na de injectie ontwikkelen. Hoewel de symptomen spontaan kunnen verdwijnen, zijn huidnecrose en ischemie van ledematen voorgekomen en hebben ingrepen als fasciotomieën, huidtransplantatie en in zeldzame gevallen amputatie plaatsgevonden.

Toediening op onjuiste wijze, waaronder subcutane of perivasculaire injectie, moet worden vermeden.

Intramusculaire toediening van fenytoïne kan pijn, necrose en abcesvorming op de injectieplaats veroorzaken (zie rubriek 4.2).

Phenytoïne is niet effectief bij absence (petit mal) aanvallen. Als tonisch-clonische (grand mal) en absence (petit mal) aanvallen samen aanwezig zijn, is gecombineerde therapie nodig.

Centraal zenuwstelsel effect

Serumniveaus van fenytoïne die boven het optimale bereik worden aangehouden, kunnen verwarde toestanden veroorzaken die worden aangeduid als ‘delirium’, ‘psychose’ of ‘encefalopathie’ of zelden irreversibele cerebellaire disfunctie en/of cerebellaire atrofie. Bij de eerste tekenen van acute toxiciteit wordt daarom aanbevolen de serumspiegel van het geneesmiddel te bepalen. Bij te hoge serumspiegels is dosisverlaging van de fenytoïne-therapie aangewezen; bij aanhoudende symptomen wordt beëindiging van de fenytoïne-therapie aanbevolen.

Kruidenpreparaten die St. Janskruid (Hypericum perforatum) mogen niet worden gebruikt tijdens het gebruik van fenytoïne vanwege het risico op verlaagde plasmaconcentraties en verminderde klinische effecten van fenytoïne (zie rubriek 4.5)

Hepatic Injury

Biotransformatie van fenytoïne vindt voornamelijk plaats in de lever.

Toxische hepatitis en leverbeschadiging zijn gemeld en kunnen in zeldzame gevallen fataal zijn.

Er zijn gevallen van acute hepatotoxiciteit, inclusief infrequente gevallen van acuut leverfalen, gemeld met fenytoïne. Deze incidenten treden gewoonlijk op binnen de eerste 2 maanden van de behandeling en kunnen gepaard gaan met AHS/DRESS (zie rubriek 4.4).

Patiënten met een verminderde leverfunctie, ouderen of ernstig zieken kunnen vroegtijdig tekenen van toxiciteit vertonen.

Het klinische beloop van acute fenytoïnehepatotoxiciteit varieert van snel herstel tot fatale afloop. Bij deze patiënten met acute hepatotoxiciteit moet fenytoïne onmiddellijk worden gestaakt en niet opnieuw worden toegediend.

Het risico van hepatotoxiciteit en andere overgevoeligheidsreacties op fenytoïne kan hoger zijn bij zwarte patiënten.

Haematopoëtisch systeem

Haematopoëtische complicaties, waarvan sommige fataal, zijn af en toe gemeld in verband met toediening van fenytoïne. Deze omvatten trombocytopenie, leukopenie, granulocytopenie, agranulocytose en pancytopenie met of zonder beenmergsuppressie.

Metabole werking

Phenytoïne kan het glucosemetabolisme beïnvloeden en de afgifte van insuline remmen. Hyperglykemie is gemeld. Fenytoïne is niet geïndiceerd bij aanvallen als gevolg van hypoglykemie of andere metabole oorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met diabetes.

Er zijn geïsoleerde meldingen waarbij fenytoïne wordt geassocieerd met verergering van porfyrie, daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van fenytoïne bij patiënten met porfyrie.

Suïcidale gedachten en gedrag zijn gemeld bij patiënten die bij verschillende indicaties werden behandeld met anti-epileptica. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde trials van anti-epileptica heeft ook een klein verhoogd risico op suïcidale ideatie en gedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico voor fenytoïne niet uit.

Daarom moeten patiënten worden gecontroleerd op tekenen van suïcidale ideatie en gedragingen en moet een passende behandeling worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van patiënten) moeten worden geadviseerd om bij tekenen van suïcidale gedachten of gedragingen medisch advies in te winnen.

Laboratoriumtesten: Het kan nodig zijn om serum fenytoïne spiegels te meten om tot optimale doseringsaanpassingen te komen.

Dit product bevat een aantal hulpstoffen waarvan bekend is dat ze een erkende werking of effect hebben. Dit zijn:

– Propyleenglycol: Propyleenglycol in dit geneesmiddel kan dezelfde effecten hebben als het drinken van alcohol en de kans op bijwerkingen vergroten.

– Natrium: Dit geneesmiddel bevat minder dan 1mmol natrium (23mg) per dosis, dat wil zeggen in wezen ‘natriumvrij’

Ethanol: Dit geneesmiddel bevat 404,25 mg alcohol (ethanol) in elke 5ml. wat overeenkomt met 80,85 mg/ml. De hoeveelheid in 5ml van dit geneesmiddel komt overeen met minder dan 10,11 ml bier of 4,04 ml wijn. De kleine hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel zal geen merkbare effecten hebben.