Gedissemineerde intravasculaire stolling
Onder homeostatische omstandigheden wordt het lichaam in een fijn afgesteld evenwicht van coagulatie en fibrinolyse gehouden. De activering van de stollingscascade levert trombine op dat fibrinogeen omzet in fibrine; de stabiele fibrinestolsel is het eindproduct van de hemostase. Het fibrinolytisch systeem fungeert vervolgens om fibrinogeen en fibrine af te breken. Activering van het fibrinolytisch systeem genereert plasmine (in aanwezigheid van trombine), dat verantwoordelijk is voor de lysis van fibrinestolsels. De afbraak van fibrinogeen en fibrine resulteert in polypeptiden die fibrine degradatieproducten (FDP’s) of fibrinesplitproducten (FSP’s) worden genoemd. In een toestand van homeostase is de aanwezigheid van plasmine van cruciaal belang, aangezien dit het centrale proteolytische enzym van de coagulatie is en tevens noodzakelijk is voor de afbraak van klonters, of fibrinolyse.
In DIC zijn de processen van coagulatie en fibrinolyse ontregeld, en het resultaat is wijdverspreide stolling met bloedingen als gevolg. Ongeacht de oorzaak van DIC, is de pathofysiologie van DIC, wanneer deze eenmaal is begonnen, in alle omstandigheden gelijk. Eén cruciale mediator van DIC is het vrijkomen van een transmembraan glycoproteïne dat weefselfactor (TF) wordt genoemd. TF is aanwezig op het oppervlak van vele celtypes (waaronder endotheelcellen, macrofagen en monocyten) en komt normaal niet in contact met de algemene circulatie, maar wordt aan de circulatie blootgesteld na vasculaire schade. Zo komt TF vrij als reactie op blootstelling aan cytokinen (met name interleukine 1), tumornecrosefactor en endotoxine. Dit speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van DIC in septische omstandigheden. TF is ook overvloedig aanwezig in weefsels van de longen, de hersenen en de placenta. Dit helpt verklaren waarom DIC zich gemakkelijk ontwikkelt bij patiënten met een uitgebreid trauma. Bij blootstelling aan bloed en bloedplaatjes bindt TF zich met geactiveerde factor VIIa (die normaal in sporen aanwezig is in het bloed), waardoor het extrinsieke tenase complex wordt gevormd. Dit complex activeert factor IX en X verder tot respectievelijk IXa en Xa, wat leidt tot de gemeenschappelijke stollingsroute en de daaropvolgende vorming van trombine en fibrine.
Het vrijkomen van endotoxine is het mechanisme waardoor Gram-negatieve sepsis DIC uitlokt. Bij acute promyelocytische leukemie veroorzaakt de behandeling destructie van leukemische granulocyte precursors, wat resulteert in het vrijkomen van grote hoeveelheden proteolytische enzymen uit hun opslagkorrels, waardoor microvasculaire schade wordt veroorzaakt. Andere maligniteiten kunnen de expressie van verschillende oncogenen versterken die resulteren in het vrijkomen van TF en plasminogeen activator inhibitor-1 (PAI-1), wat fibrinolyse verhindert.
Extra circulerende trombine is het gevolg van de overmatige activering van de stollingscascade. De overmaat aan trombine klieft fibrinogeen, wat uiteindelijk meerdere fibrinestolsels in de circulatie achterlaat. Deze overtollige stolsels vangen bloedplaatjes op om grotere stolsels te worden, wat leidt tot microvasculaire en macrovasculaire trombose. Deze vorming van stolsels in de microcirculatie, in de grote vaten en in de organen leidt tot de ischemie, verminderde orgaanperfusie en orgaanbeschadiging die zich bij DIC voordoen.
Stollingsremmers worden in dit proces ook verbruikt. Verminderde remmers laten meer stolling toe, zodat een positieve terugkoppelingslus ontstaat waarin meer stolling tot meer stolling leidt. Tegelijkertijd treedt trombocytopenie op en dit wordt toegeschreven aan de beknelling en het verbruik van bloedplaatjes. De stollingsfactoren worden verbruikt bij de ontwikkeling van meervoudige stolsels, hetgeen bijdraagt tot de bloedingen die bij DIC worden gezien.
Tegelijkertijd helpt een teveel aan circulerende trombine bij de omzetting van plasminogeen in plasmine, wat resulteert in fibrinolyse. De afbraak van stolsels resulteert in een overmaat aan FDP’s, die krachtige antistollingseigenschappen hebben, wat bijdraagt tot de bloeding. De overmaat aan plasmine activeert ook het complement- en kininesysteem. Activatie van deze systemen leidt tot veel van de klinische symptomen die patiënten met DIC vertonen, zoals shock, hypotensie en verhoogde vasculaire permeabiliteit. De acute vorm van DIC wordt beschouwd als een extreme uiting van het intravasculaire stollingsproces met een volledige afbraak van de normale homeostatische grenzen. DIC wordt geassocieerd met een slechte prognose en een hoog sterftecijfer.
Er is echter een recente uitdaging geweest voor de basisveronderstellingen en interpretaties van de pathofysiologie van DIC. Een studie van sepsis en DIC in diermodellen heeft aangetoond dat een receptor met een hoge expressie op het oppervlak van hepatocyten, de Ashwell-Morell receptor genoemd, verantwoordelijk is voor trombocytopenie bij bacteriëmie en sepsis veroorzaakt door Streptococcus pneumoniae (SPN) en mogelijk andere pathogenen. De trombocytopenie die werd waargenomen bij SPN sepsis was niet te wijten aan een verhoogd verbruik van stollingsfactoren zoals bloedplaatjes, maar was het resultaat van de activiteit van deze receptor die hepatocyten in staat stelt bloedplaatjes op te nemen en snel uit de circulatie te verwijderen. Door prothrombotische componenten te verwijderen voordat zij deelnemen aan de coagulopathie van DIC, vermindert de Ashwell-Morell receptor de ernst van DIC, vermindert trombose en weefselnecrose, en bevordert overleving. De bloedingen die worden waargenomen bij DIC en bij sommige weefsels waarin deze receptor ontbreekt, kunnen daarom secundair zijn aan verhoogde trombose met verlies van de mechanische vaatbarrière.
Activatie van de intrinsieke en extrinsieke stollingswegen veroorzaakt overmatige trombusvorming in de bloedvaten. Verbruik van stollingsfactoren als gevolg van uitgebreide stolling veroorzaakt op zijn beurt bloedingen.