Genbewerking corrigeert sikkelcelmutatie

Bloed afkomstig van een sikkelcelpatiënt.NIH Molecular and Clinical Hematology Branch

Sikkelcelziekte is een erfelijke bloedaandoening die meer dan 90.000 Amerikanen treft, vooral Afro-Amerikanen. De aandoening wordt veroorzaakt door een defect in het gen voor bèta-globine, een bestanddeel van hemoglobine. Hemoglobine is een eiwit in rode bloedcellen dat zuurstof door het lichaam transporteert. De defecte vorm van beta-globine zorgt ervoor dat rode bloedcellen die normaal rond zijn, stijf, kleverig en sikkelvormig worden. Deze misvormde cellen kunnen de bloedstroom blokkeren en zo ernstige pijn, orgaanbeschadiging en beroerte veroorzaken.

Rode bloedcellen worden in het beenmerg aangemaakt uit bloedstamcellen. Sommige mensen met sikkelcelziekte zijn met succes behandeld met bloedstamceltransplantaties. Deze behandeling vereist echter een gematchte donor en heeft veel risico’s.

Een onderzoeksteam onder leiding van Drs. Jacob E. Corn van de Universiteit van Californië, Berkeley, Dana Carroll van de Universiteit van Utah, en David I. K. Martin van het UCSF Benioff Children’s Hospital Oakland heeft zich tot doel gesteld gen-editing technieken te gebruiken om het genetisch defect dat verantwoordelijk is voor sikkelcelziekte te corrigeren. Het onderzoek werd gedeeltelijk ondersteund door NIH’s National Institute of General Medical Sciences (NIGMS), National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA), en National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS). De resultaten zijn gepubliceerd op 12 oktober 2016, in Science Translational Medicine.

De wetenschappers optimaliseerden een procedure met behulp van de CRISPR/Cas9 gen-editing tool om het defecte beta-globine gen te repareren in bloedstamcellen van mensen met sikkelcelziekte. Toen de gecorrigeerde stamcellen in het laboratorium uitgroeiden tot rode bloedcellen, vertoonden zij verhoogde niveaus van normale volwassen hemoglobine en verlaagde niveaus van de sikkelvorm.

De onderzoekers wilden vervolgens bepalen of met genen bewerkte beenmergcellen lang genoeg in een levend organisme konden blijven om therapeutisch voordeel op te leveren. Omdat het moeilijk was stamcellen met het beta-globine defect te verkrijgen, injecteerden zij normale bloedstamcellen die met genen waren bewerkt in muizen met een onderdrukt immuunsysteem. Zij ontdekten dat gemiddeld 2% van de bewerkte stamcellen na 4 maanden nog in het beenmerg aanwezig waren. Bij één muis bleef meer dan 6% van de bewerkte stamcellen behouden. Deze niveaus zouden mogelijk klinisch voordeel kunnen opleveren.

Terwijl de methoden die in de studie worden beschreven nog moeten worden verbeterd en opgeschaald, tonen zij een potentieel pad aan voor de ontwikkeling van een gen-editing behandeling voor sikkelcelziekte.

“We zijn zeer enthousiast over de belofte van deze technologie,” zegt Corn. “Er moet nog veel werk worden verricht voordat deze benadering in de kliniek kan worden gebruikt, maar we hebben goede hoop dat het de weg zal vrijmaken voor nieuwe soorten behandelingen voor patiënten met sikkelcelziekte.”

“Het is zeer verheugend om te zien dat gen-editing technologie tot praktische toepassingen wordt gebracht,” zegt Carroll.

Deze gen-editing benadering zou ook kunnen worden gebruikt om manieren te onderzoeken om andere bloedaandoeningen te behandelen die worden veroorzaakt door een enkele mutatie.

door Carol Torgan, Ph.D.