Glycoproteïne IIb/IIIa-remmers voor cardiogene shock bij complicaties van acuut myocardinfarct: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression

Uw meta-analyse toonde aan dat bij patiënten met cardiogene shock die een MI compliceert, GPI adjunctief gebruik zowel effectief als veilig kan zijn. Over het geheel genomen werd de 30-dagen en 1-jaars mortaliteit bijna gehalveerd door het gebruik van GPI in vergelijking met alleen de standaard behandeling. Het cohort van patiënten die geen IABP kregen, profiteerde het meest van het gebruik van GPI. Deze vermindering van de kortetermijnsterfte leek echter belangrijker te zijn vóór 2000, aangezien dit voordeel verdween als alleen de recentere studies werden geanalyseerd. Een aanvullende GPI-behandeling werd eveneens geassocieerd met angiografisch succes: er was een 2-voudige toename van de kans op het bereiken van een TIMI 3 flow na PCI in deze groep. Ook bleek het gebruik van GPI als aanvulling op de standaardbehandeling een goed veiligheidsprofiel te hebben, aangezien het risico op ernstige bloedingen niet toenam.

Alle studies op één na (Praag-7) waren observationeel van aard. In deze studies werden het gebruik van GPI en de revascularisatiestrategie overgelaten aan het oordeel van de operateur en varieerden ze naargelang het tijdstip en de setting. Oudere studies omvatten een laag aantal patiënten met PCI met stentimplantatie; in één studie vertegenwoordigde angioplastie met uitsluitend ballon 57% van alle PCI’s. De meeste dubbele anti-plaatjestherapie bestond uit ticlopidine of clopidogrel plus aspirine . Tot 2011 bestonden de laaddoses voor bloedplaatjes uit aspirine en/of clopidogrel. Meer recent werd prasugrel of een laaddosis ticagrelor meestal gelijktijdig met aspirine gebruikt. Abciximab werd toegediend als bolus gevolgd door continue infusie. Slechts een klein deel van de patiënten werd behandeld met een andere GPI dan abciximab. De Praag-7 studie verschilde van deze observationele studies in het feit dat een groep werd gerandomiseerd om vooraf abciximab te krijgen als aanvulling op de standaardtherapie, terwijl in de controlegroep abciximab werd toegediend indien de operator dat nodig achtte. Deze studie omvatte niet alleen patiënten in cardiogene shock, maar ook patiënten die het risico liepen te evolueren naar cardiogene shock; in feite werden slechts 47 van de 80 opgenomen patiënten beschouwd als klasse Killip-Kimbal IV . Kanic et al. includeerden ook patiënten die gereanimeerd waren na een plotselinge dood (161 van de 261 patiënten), en niet alleen patiënten in cardiogene shock. Zie tabel 1 voor nadere bijzonderheden. Ondanks verschillende definities van cardiogene shock werden alle geïncludeerde patiënten als ernstig ziek beschouwd.

Een analyse van 2005 tot 2013 liet een daling zien in het gebruik van GPI van 76 tot 53% , en een andere studie liet een vergelijkbare daling zien van 93% in 2010 tot 44% in 2014 . Bivalirudine en nieuwe P2Y12-remmers (prasugrel/ticagrelor) werden minder vaak gebruikt in de GPI-groep. In een multivariabele analyse was het jaar van opname echter geen voorspeller van een slechter resultaat . Jongere patiënten zonder noodzaak voor IABP-ondersteuning of orotracheale intubatie hadden meer kans op behandeling met abciximab . Er werden geen verschillen tussen de groepen vastgesteld met betrekking tot invasieve beademing en IABP-ondersteuning. Ten slotte kunnen we geen veronderstellingen maken over de standaard medische therapie, aangezien deze in geen van de geïncludeerde studies werd gedetailleerd.

Antoniucci et al. suggereerden dat het klinische voordeel van GPI niet gerelateerd was aan de doorgankelijkheid van de infarct-gerelateerde slagader, aangezien er geen voordeel was in gebeurtenissen die verband hielden met vaatherocclusie, zoals reïnfarct of noodzaak tot herhaalde revascularisatie. Bovendien waren de meeste sterfgevallen te wijten aan refractaire ventriculaire insufficiëntie, ongeacht een gepatenteerd bloedvat. De hypothese was dat abciximab recidiverend MI voorkomt, niet alleen door zijn krachtige antiplaatjeswerking, maar ook door zijn mogelijke ontstekingsremmende effecten, die een snel herstel van de coronaire vasculaire functie in de microcirculatie mogelijk maken. Het positieve effect op de coronaire microvasculatuur wordt gemedieerd door de remming van de directe interactie van bloedplaatjes en leukocyten met gereperfundeerd endotheel, samen met een verminderde distale embolisatie van bloedplaatjesaggregaten. Abciximab maakt ook een sneller herstel van de regionale wandbeweging en ventrikelfunctie mogelijk. Dit is van cruciaal belang bij patiënten in cardiogene shock en kan gedeeltelijk de betere resultaten in mortaliteit verklaren die wij vonden.

Ondanks onze resultaten is het moeilijk om zonder voorbehoud het routinematige adjunctieve gebruik van GPI bij patiënten in cardiogene shock te ondersteunen in het tijdperk van nieuwe P2Y12 remmers en nieuwe revascularisatiestrategieën, omdat zij ondervertegenwoordigd waren in deze meta-analyse. Wij hebben getracht deze handicap te overwinnen door een sensitiviteitsanalyse uit te voeren met uitsluiting van studies die patiënten includeerden van vóór 2000. Wij kozen deze tijdlijn vanwege de publicatie van de SHOCK-studie in 1999. Deze studie was de eerste prospectieve gerandomiseerde studie in cardiogene shock. Vroege spoedrevascularisatie met een coronaire bypassoperatie of PCI werd vergeleken met een strategie van initiële medische stabilisatie met medicamenteuze therapie en IABP. Het sterftecijfer na 6 maanden was significant verbeterd in de groep met vroege revascularisatie, hoewel er geen verschil werd vastgesteld in de 30-dagen mortaliteit. Het had een sterke impact op de klinische zorg bij MI gecompliceerd door cardiogene shock aangezien vroege revascularisatie voordien geen klinische standaardzorg was. In feite verdween het voordeel van GPI voor de mortaliteit op korte termijn na uitsluiting van oudere studies, terwijl het voordeel voor de overleving op lange termijn behouden bleef. Toch kunnen het IV-gebruik van GPI en hun snelle werking een belangrijk voordeel betekenen voor hun gebruik in deze setting. De nieuwe IV P2Y12-remmer cangrelor laat goede resultaten zien bij patiënten met cardiogene shock, maar er moet nog veel worden opgehelderd over het gebruik ervan.

Impact van GPI-gebruik op mortaliteit

Gelijklopend met onze resultaten die een positief effect op de prognose laten zien, vonden vier andere studies dat abciximab-therapie de 30-dagen uitkomst van primaire PCI in cardiogene shock verbetert . Andere studies, die niet in de analyse zijn opgenomen, ondersteunen ook het voordeel van aanvullend gebruik van GPI op de sterfte in het ziekenhuis en op de 30-dagen mortaliteit. In een grotere studie was het gebruik van abciximab echter geen voorspeller van overlijden na multivariabele correctie. De enige gerandomiseerde gecontroleerde studie die in de huidige analyse is opgenomen (Praag-7 studie) liet geen voordeel zien van routinematig pre-procedurele abciximab in vergelijking met selectief gebruik (35% van de patiënten in de controlegroep) tijdens de interventie. Vele factoren kunnen hiertoe bijdragen. Ten eerste konden in de studie niet alleen patiënten in cardiogene shock worden opgenomen, maar ook patiënten die risico liepen op cardiogene shock. Ten tweede werd het routinematige gebruik van abciximab vooraf getest. Ten derde was het selectieve gebruik van abciximab toegestaan in de controlegroep, wanneer de operateur dat nodig achtte. Ook de ADMIRAL-studie toonde geen voordeel aan van het gebruik van GPI bij cardiogene shock voor de gecombineerde uitkomst van overlijden, herinfarct of urgente revascularisatie van de doelvaten. Wat betreft de langetermijnresultaten, hoewel uit 1 studie bleek dat abciximab-gebruik geen onafhankelijke voorspeller was van overlijden na 1 jaar follow-up , toonden 2 andere studies resultaten die consistent waren met een betere overleving na 1 jaar voorspeld door GPI.

Over het geheel genomen waren zowel de 30-dagen- als de 1-jaarssterfte bijna gehalveerd in de GPI-groep in onze meta-analyse. Dit kan gedeeltelijk worden verklaard door de hoge potentie, de snelle werking en de IV-toedieningsweg van GPI: deze kenmerken bieden het een speciale rol bij onstabiele patiënten. Tot nu toe waren de meest gebruikte P2Y12-remmers, met uitzondering van cangrelor, alleen in pilvorm beschikbaar. In shocksituaties is de orale toedieningsweg voor veel patiënten dus niet geschikt, en zelfs als dat wel het geval is, kunnen gastroparese en vertraagde absorptie afbreuk doen aan de werkzaamheid van deze bloedplaatjesremmers; bovendien duurt het meestal langer voordat de bloedplaatjesremming bij deze geneesmiddelen begint, zelfs bij stabiele patiënten. Uit een verslag bleek dat bij comateuze patiënten na een hartstilstand die een PCI ondergingen, het innemen van clopidogrel geen significante invloed had op de bloedplaatjesfunctie gedurende de eerste 48 uur, in tegenstelling tot eptifibatide, dat een sterke remming van de bloedplaatjes teweegbracht.

Angiografisch succes: TIMI 3 flow na PCI

Onze resultaten toonden aan dat het gebruik van GPI als aanvulling op de standaardtherapie geassocieerd was met een 2-voudige toename van de kans op het bereiken van TIMI 3 flow na PCI. Met uitzondering van de Praag-7 studie, waarin geen verschillen in TIMI flow na PCI tussen de groepen werden gevonden, komen alle studies die deze gegevens rapporteerden overeen met onze resultaten (73-79% in de GPI-groep vs. 55-65% in de standaardzorggroep). Deze resultaten versterken de doeltreffendheid van GPI in deze setting, aangezien de meeste studies patiënten omvatten bij wie GPI werd voorgeschreven naar goeddunken van de operator. Dit betekent waarschijnlijk, volgens de huidige aanbevelingen van de richtlijn, dat de meeste patiënten die GPI kregen een hogere trombotische belasting hadden en dat toch een TIMI 3 flow na PCI waarschijnlijker was in deze groep.

Veiligheidseindpunten: effect op grote bloedingen

In onze meta-analyse vertoonde GPI een goed veiligheidsprofiel. Ondanks verschillende criteria voor de definitie van grote bloedingen, varieerden de meldingen van grote bloedingen van 1 tot 10% in de GPI-groep en 3 tot 12,5% in de standaardbehandelingsgroep. De studies waren eensluidend over het feit dat het gebruik van GPI het risico op ernstige bloedingen niet verhoogde in vergelijking met de standaardbehandeling. Hoewel het gebruik van GPI in theorie zou kunnen bijdragen tot een verhoogd bloedingsrisico, kan het feit dat de meeste studies patiënten omvatten die naar goeddunken van de arts met GPI werden behandeld, een belangrijke overweging zijn. In onze meta-analyse werd geen verschil tussen de groepen vastgesteld met betrekking tot leeftijd; andere belangrijke bloedingsrisicofactoren en comorbiditeiten kunnen tussen de groepen hebben gevarieerd en waren waarschijnlijk belangrijke overwegingen bij de beslissing van de operateur. Dit kan leiden tot een selectiebias waarvoor wij niet in staat waren te controleren. Ook waren er kleine verschillen in de definities van grote bloedingen tussen de studies en werden kleine bloedingen niet in alle geïncludeerde studies gerapporteerd.

Beperkingen

De meeste geïncludeerde studies hadden een observationele opzet, en er waren ook enkele kleine verschillen in de inclusiecriteria voor elke studie, waaronder heterogeniteit in de definities van cardiogene shock en de inclusie van patiënten die waren opgenomen met een hartstilstand maar niet met shock. De meeste studies werden ook uitgevoerd in het tijdperk van clopidogrel en kunnen een weerspiegeling zijn van verschillende zorgnormen, niet alleen wat betreft antiplatelettherapie maar ook revascularisatie- en angioplastiestrategieën. Wij hebben getracht enkele van deze beperkingen te ondervangen door een sensitiviteitsanalyse uit te voeren. Het is nog onbekend of deze resultaten zouden worden herhaald in het kader van een algemeen gebruik van krachtigere P2Y12-remmers met een snellere werking.