Hoe antibiotica te kiezen voor Staph Aureus-infecties

Alle antibiotica die relevant zijn voor de podologie hebben gemeen dat ze werkzaam zijn tegen S. aureus. S. aureus is immers verreweg het belangrijkste infecterende organisme bij huid- en huidstructuurinfecties aan de onderste ledematen. De keuze van een geschikt anti-stafylokokkengeneesmiddel is een ontmoedigende taak gezien het steeds veranderende resistentiepatroon van dit geduchte organisme. Tegenwoordig produceren vrijwel alle stammen van S. aureus die in infecties van de onderste ledematen worden aangetroffen beta-lactamase. Beta-lactamase (ook bekend als penicillinase) is een enzym dat de beta-lactam ring splitst en het antibioticum inactiveert. Daarom moet de empirische therapie voor vermoedelijke stafylokokkeninfecties altijd een bèta-lactamase stabiel antibioticum bevatten. Daarom is het nuttig antibiotica te categoriseren als zijnde ofwel bèta-lactamase stabiel ofwel bèta-lactamase vatbaar. Geneesmiddelen zoals amoxicilline en ampicilline zijn bèta-lactamasegevoelig en mogen niet worden gebruikt voor de behandeling van Staph-infecties aan de onderste ledematen. Patiënten beginnen vaak zelf met deze middelen te behandelen omdat ze misschien nog een paar capsules over hebben van een oor- of tandinfectie. Ze zijn echter nauwelijks bruikbaar in de voet. Om bacteriële resistentie te overwinnen, combineren sommige geneesmiddelen een beta-lactam antibioticum met een beta-lactamase inhibitor, waardoor een stabiele, nieuwe verbinding ontstaat (zoals amoxicilline/clavulanaat, ampicilline/sulbactam, piperacilline/tazobactam en ticarcilline/clavulanaat) met goede activiteit tegen Stafylokokken. Een nuttig nevenvoordeel van deze toevoegingen is de uitbreiding van het spectrum van de geneesmiddelen tot B. fragilis, waardoor de antibiotica een aantrekkelijke keuze worden wanneer anaërobe bacteriën een probleem vormen. Nafcilline, oxacilline, dicloxacilline en natuurlijk methicilline, ook bekend als de semisynthetische of penicillinase-resistente penicillines, zijn allemaal bèta-lactamase-stabiel, net als de cefalosporines en carbapenems. Historisch gezien was methicilline een van de eerste geneesmiddelen die werden ontwikkeld om het groeiende aantal bèta-lactamase producerende S. aureus-infecties te bestrijden. Vanwege bijwerkingen wordt methicilline echter niet meer gebruikt. De voornaamste reden om met het geneesmiddel bekend te zijn, is dat organismen die resistent zijn tegen de hele klasse bekend zijn geworden als “methicillineresistent”. Andere antibiotica zijn beta-lactamase stabiel en actief tegen Stafylokokken doordat zij geen beta-lactamverbindingen zijn en dus geen beta-lactamring bevatten (zie “Andere middelen” in “Differentiatie van antibioticacategorieën” hieronder). Hoewel ze in verschillende mate werkzaam zijn tegen S. aureus, worden ze vaak gebruikt voor de behandeling van patiënten met een penicilline-allergie in het verleden. Inzicht in het ontstaan en de gevolgen van MRSA Kort na de introductie van MRSA begonnen er stammen van S. aureus te verschijnen die resistent waren tegen methicilline. Op dit ogenblik benaderen de percentages van nosocomiale meticillineresistente Staph aureus (MRSA) 60 percent in vele ICU’s. Het aantal MRSA’s in de gemeenschap is eveneens toegenomen en in een recente studie wordt het aantal MRSA’s op bijna 40 procent geschat. In de eerste rapporten werden de isolaten van MRSA vooral aangetroffen bij mensen met bekende risicofactoren voor kolonisatie. Deze risicofactoren omvatten patiënten die in acute of langdurige zorginstellingen hebben verbleven, personen die onlangs een antibioticakuur hebben ondergaan en personen die in de nabijheid verkeren van patiënten die met MRSA besmet of gekoloniseerd zijn. Recente rapporten beschrijven echter kolonisatie en transmissie in populaties zonder risicofactoren. Om te begrijpen waarom sommige medicijnen werkzaam zijn tegen MRSA en andere niet, is het nuttig om te kijken naar het mechanisme van resistentie. Methicillineresistentie wordt geassocieerd met penicilline bindend proteïne 2a (PBP2a). PBP2a, dat door het mec A-gen wordt geëncodeerd, heeft een lage bindingsaffiniteit voor beta-lactam antibiotica. Daarom is MRSA per definitie resistent tegen alle thans beschikbare beta-lactam antibiotica. In de loop der jaren heeft oxacilline in kweek- en gevoeligheidsrapporten methicilline vervangen als het antibioticum dat voor de identificatie van MRSA in aanmerking komt. Oxacilline is een stabieler geneesmiddel en is beter bestand tegen afbraak tijdens de opslag. Oxacilline is ook beter in staat heteroresistente stammen op te sporen. Inderdaad, methicilline is in onbruik geraakt en is in de Verenigde Staten niet meer in de handel verkrijgbaar. Het acroniem MRSA wordt nog steeds gebruikt om deze isolaten te beschrijven wegens de historische rol ervan. Er kunnen twee belangrijke soorten resistentie tegen methicilline bij stafylokokken worden onderscheiden: resistentie op hoog niveau en intermediaire of grensresistentie. In het algemeen vertonen nosocomiale stammen van MRSA een hoge resistentie en zijn ze alleen gevoelig voor geneesmiddelen zoals vancomycine en linezolid. Stammen die in de Gemeenschap worden aangetroffen vertonen eerder een intermediaire of grensgevallenresistentie en blijven gevoelig voor geneesmiddelen als trimethoprim/sulfamethoxazol, minocycline en soms clindamycine. In zeldzame gevallen kunnen sommige stammen van S. aureus bèta-lactamase hyperproduceren, waardoor zij een gevoeligheidspatroon vertonen dat lijkt op dat van MRSA. Beta-lactam/beta-lactamase-remmende verbindingen zoals amoxicilline/clavulanaat kunnen werkzaam zijn tegen deze isolaten. De kruisreactiviteit tussen penicilline en cefalosporines is vaak een punt van zorg, vooral als een patiënt een voorgeschiedenis van anafylaxie heeft. Het vaak genoemde kruisreactiecijfer van 10 procent is niet gebaseerd op strenge proeven. Het werkelijke aantal ligt waarschijnlijk veel lager. Recente gegevens suggereren dat de kruisreactiviteit tussen penicillines en cefalosporines van de tweede of derde generatie waarschijnlijk niet hoger is dan tussen penicillines en andere antibioticaklassen. In gevallen waarin een allergische reactie optreedt, wordt aangenomen dat de zijketen en niet de bèta-lactamring het antigeen is. Casestudie 1: Antibiotica voorschrijven aan een zwangere patiënte Een situatie die vaak tot grote bezorgdheid leidt, is de behandeling van een infectie bij een zwangere patiënte. Zoals het volgende scenario illustreert, kan men veilig antibiotica gebruiken bij zwangere patiënten door gebruik te maken van gepubliceerde FDA-gegevens en door goed te weten welk organisme in een bepaalde situatie overheerst. Een 24-jarige zwangere vrouw wordt door haar verloskundige naar uw praktijk verwezen voor de behandeling van een geïnfecteerde ingegroeide teennagel. Ze heeft een recept gekregen voor amoxicilline 500mg q8h. Moet u doorgaan met amoxicilline of overstappen op een ander antibioticum? Empirische therapie wordt in deze situatie bepaald door twee factoren: het meest waarschijnlijke infecterende organisme (beta-lactamase producerende S. aureus) en de FDA-zwangerschapscategorie van het voor te schrijven geneesmiddel. Aangezien amoxicilline gevoelig is voor beta-lactamase, moet worden overgeschakeld op een antibioticum dat beta-lactamase stabiel is. Het nieuwe geneesmiddel moet ook uit de veiligste risicocategorie van de FDA komen. Elk door de FDA goedgekeurd geneesmiddel krijgt een risicocategorie voor zwangerschap toegewezen. De categorieën A, B, C, D en X verwijzen naar de potentiële schade van het geneesmiddel voor de foetus. Categorie A. Gecontroleerde studies tonen geen risico aan. Adequate, goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen hebben geen risico’s voor de foetus in enig trimester van de zwangerschap aangetoond. Het is niet verrassend dat er geen antibiotica in deze klasse zijn. Categorie B (penicillines, cefalosporines, clindamycine, meropenem, ertapenem, erytromycine/azitromycine, metronidazol). Er zijn geen aanwijzingen voor risico’s bij mensen. De kans op schade aan de foetus is klein, maar blijft een mogelijkheid. Er zijn veel nuttige antibiotica in deze klasse. Categorie C (linezolid, imipenem/ cilistatine, chinolonen, trimethoprim/sulfamethoxazol, vancomycine, rifampine). Risico kan niet worden uitgesloten, maar de potentiële voordelen wegen op tegen de potentiële risico’s. Categorie D (aminoglycosiden, tetracyclinen). Er zijn positieve aanwijzingen voor risico. Deze antibiotica zijn aanvaardbaar in levensbedreigende situaties of bij ernstige ziekten waarvoor veiliger geneesmiddelen niet kunnen worden gebruikt of ondoeltreffend zijn. Categorie X. Gecontra-indiceerd bij zwangerschap. De risico’s zijn duidelijk groter dan het mogelijke voordeel voor de patiënt. Er zijn geen antibiotica in deze categorie. Voor de bovengenoemde patiënt kan men verschillende bruikbare anti-stafylokokkenmiddelen in categorie B overwegen. Bijvoorbeeld, een bèta-lactamase stabiele penicilline of een cefalosporine zou niet alleen werkzaam zijn tegen S. aureus, maar zou ook behoren tot de veiligste middelen die we kunnen voorschrijven. Casus 2: Antibioticagebruik bij patiënten die hemodialyse ondergaan Ook hier is de empirische therapie gebaseerd op de kennis van het meest waarschijnlijke infecterende organisme. Afhankelijk van het antibioticum dat u kiest, kan het echter nodig zijn de dosis aan te passen. U behandelt bijvoorbeeld een diabetische voetinfectie met orale antibiotica en wilt de volgende combinatie voorschrijven: – clindamycine 300mg q8h P.O. – ciprofloxacine 500mg q12h P.O. De patiënte deelt u mee dat zij driemaal per week een hemodialyse ondergaat. Wat betekent dit voor de aanpassing van de antibioticadosis? Factoren die van invloed zijn op de dialyseerbaarheid zijn onder andere het type dialysemembraan, het bloeddebiet, het dialysaatdebiet en de ultrafiltratiesnelheid. Druggerelateerde factoren zijn onder meer molecuulgewicht, eiwitbinding en oplosbaarheid in water. Sommige antibiotica behoeven geen aanpassing van de dosis. Hiertoe behoren moxifloxacine, clindamycine, azitromycine, linezolid, minocycline, metronidazol en dicloxacilline. Deze kunnen in de gebruikelijke dosis aan dialysepatiënten worden toegediend. Voor andere geneesmiddelen moet de dosis worden aangepast. Er zijn standaardaanpassingen voor gewone orale antibiotica voor patiënten die hemodialyse ondergaan (zie “A Review Of Antibiotic Dose Adjustments For Hemodialysis Patients” hieronder). In ons scenario moest alleen de dosis voor ciprofloxacine worden aangepast, terwijl clindamycine nog steeds in de gebruikelijke dosis kon worden gegeven. Daarom wordt het nieuwe voorschrift clindamycine 300mg q6h po en ciprofloxacine 250mg q12h. Casus Drie: Behandeling van patiënten met endocarditisprofylaxe Infectieuze endocarditis kan verwoestende gevolgen hebben. Hoewel de richtlijnen van de American Heart Association duidelijk stellen dat profylaxe niet geïndiceerd is voor electieve chirurgie door chirurgisch geprepareerde huid, zijn ze wel gerechtvaardigd bij aanwezigheid van infectie. Incisie en drainage van abcessen en debridement van geïnfecteerde ulcera kunnen mogelijk een bacteriëmie veroorzaken die beschadigd cardiaal endotheel en prothesekleppen kan zaaien. Door de aanbevelingen van de American Heart Association toe te passen, kunnen we potentieel levensbedreigende complicaties bij risicopatiënten helpen voorkomen. Misschien presenteert een 42-jarige vrouw zich met een Staph-abces op de rechter hallux, dat u van plan bent te I&D in uw praktijk. Ze heeft een voorgeschiedenis van mitralisklepverzakking (MVP) met regurgitatie en er is haar verteld dat ze amoxicilline moet nemen wanneer ze tandheelkundige werkzaamheden laat uitvoeren. Ze heeft geen bekende geneesmiddelenallergieën. Heeft deze patiënte endocarditisprofylaxe nodig en zo ja, welk antibioticum zou geschikt zijn? Hoewel ze door haar hartaandoening slechts een matig risico loopt, wordt toch endocarditisprofylaxe aanbevolen. Voor tandheelkundige profylaxe zou Strep viridans het meest zorgwekkende organisme zijn, en daarom werd onze patiënte amoxicilline aangeraden. In ons scenario is echter beta-lactamase-producerende S. aureus het meest zorgwekkend. Omdat hij gevoelig is voor beta-lactamase, zou amoxicilline een ongeschikte keuze zijn. Voor het ontstaan van endocarditis zijn twee onafhankelijke gebeurtenissen nodig. Ten eerste moet een deel van het endotheel beschadigd zijn en ten tweede moet bacteriëmie optreden, veroorzaakt door organismen die in staat zijn zich aan het beschadigde endotheel te hechten. Endocarditisprofylaxe wordt aanbevolen voor patiënten die een statistisch hoger risico op endocarditis lopen dan mensen in de algemene bevolking. De American Heart Association heeft deze risicofactoren als volgt gecategoriseerd: Hoog risico categorie (endocarditis profylaxe aanbevolen) 1) prothetische hartkleppen 2) eerdere bacteriële endocarditis Matig risico categorie (endocarditis profylaxe aanbevolen) 1) verworven valvar disfunctie 2) hypertrofische cardiomyopathie 3) mitralisklepprolaps met valvar regurgitatie en/of verdikte leaflets Verwaarloosbaar risicocategorie (endocarditisprofylaxe niet aanbevolen) 1) eerdere coronaire bypassoperatie (CABG) 2) mitralisklepprolaps zonder regurgitatie 3) fysiologische, functionele of onschuldige hartruis 4) eerdere reumatische koorts zonder valvar disfunctie 5) cardiale pacemakers en geïmplanteerde defibrillatoren Opdat onze profylactische behandeling doeltreffend zou zijn, moet ze aan twee voorwaarden voldoen. Ten eerste moet het antibioticum werkzaam zijn tegen het verwachte organisme. Ten tweede moet het antibioticum de piekconcentratie in het serum bereiken op het moment van de operatie. In het geval van meticilline-gevoelige S. aureus (MSSA) zijn verschillende opties beschikbaar. Oraal Geen penicilline-allergie: Cefalexine 2g PO 1 uur voor de operatie Penicilline-allergie: Clindamycine 600mg PO 1 uur voor de operatie Parenteraal Geen penicilline allergie: Cefazolin 1g IV 30 minuten voor operatie Penicilline allergie: Clindamycine 600mg 30 minuten voor de operatie Aangezien onze ingreep in een kantooromgeving zal plaatsvinden en onze patiënt geen allergie voor penicilline heeft, zou de meest redelijke optie zijn om 1 gram cefalexine te geven een uur voor het uitvoeren van de I&D. Een gids voor nieuwe antibiotica Verscheidene antibiotica hebben de laatste jaren aan bekendheid gewonnen. Al deze antibiotica zijn beta-lactamase stabiel en bezitten kwaliteiten die hen nuttig maken voor de behandeling van infecties van de onderste ledematen. Als we deze antibiotica nader bekijken, hebben ze allemaal nuttige eigenschappen. Ertapenem. Dit is een langwerkend parenteraal carbapenem. De eenmaal daagse dosering en het brede spectrum maken het zeer geschikt voor intraveneuze antibioticatherapie thuis, vooral bij diabetische voetinfecties. Er is kruisresistentie tegen andere carbapenems met Pseudomonas gemeld. De gebruikelijke dosis is 1 g q24 uur IV Linezolid. Als eerste lid van de oxazolidinon klasse van antibiotica, is linezolid breed werkzaam tegen Gram-positieve bacteriën, waaronder MRSA en VRE. Aangezien het geneesmiddel een biologische beschikbaarheid van 100% heeft na orale toediening, is er geen dosisaanpassing nodig wanneer een patiënt van parenterale naar orale therapie overschakelt. Vroege rapporten suggereerden dat linezolid verantwoordelijk was voor een hoge incidentie van trombocytopenie. Analyse van de HAP (hospital acquired pneumonia) database (n-1,019) toont echter aan dat het gebruik van linezolid het risico op het ontwikkelen van trombocytopenie niet verhoogt in vergelijking met vancomycine. Controleer de CBC wekelijks, vooral als er sprake is van reeds bestaande myelosupressie. De gebruikelijke dosis is 600 mg q12u P.O. en IV Cefdinir. Dit is een oraal derde generatie cefalosporine dat zeer stabiel is voor beta-lactamase. Uit gepubliceerde studies is gebleken dat cefdinir 300mg q12h actiever is tegen beta-lactamase producerende S. aureus, en over het algemeen een hoger ziekteverwijderingspercentage heeft dan cefalexine 500mg q6h. De gebruikelijke dosis is 300 mg q12u P.O. Moxifloxacine. Dit is een langwerkend chinolon met activiteit tegen MSSA (mediane MIC90= 0,06mg/ml) en B. fragilis (mediane MIC90= 1,0 mg/ml). Bij nierfalen is geen dosisaanpassing nodig. Net als bij andere chinolonen is aangetoond dat moxifloxacine het QT-interval verlengt. De gebruikelijke dosis is 400 mg q24h P.O. en I.V. Samengevat Als algemene regel geldt dat de keuze van een antibioticum moet worden bepaald door het organisme dat u in een bepaalde situatie verwacht aan te treffen. Verander zo snel mogelijk van antibioticum of zet het voort op basis van de kweekresultaten en vermijd een langdurige empirische therapie. Wanneer gevoeligheden bekend zijn, kies dan het smalste spectrum middel met de hoogste werkzaamheid en de laagste toxiciteit. Dr. Kosinski is hoogleraar aan de afdeling Geneeskunde van het New York College of Podiatric Medicine. Hij is lid van de Infectious Diseases Society of America en de American Society for Microbiology. CE Examen #113 Kies het beste antwoord op elke onderstaande vraag: 1. 1. Welk van de volgende antibiotica is gevoelig voor beta-lactamase? A) amoxicilline B) amoxicilline/clavulanaat C) ticarcilline/clavulanaat D) piperacilline/tazobactam 2. Welk van de volgende antibiotica is werkzaam tegen MRSA? A) cefalexine B) linezolid C) amoxiciline/clavulanaat D) imipenem/cilistatine 3. Welk van de volgende is het veiligst om voor te schrijven aan een zwangere patiënt? A) vancomycine B) ciprofloxacine C) cefdinir D) minocycline 4. 4. Voor welke van de volgende stoffen is geen dosisaanpassing nodig voor hemodialyse? A) moxifloxacine B) ciprofloxacine C) caphalexine D) amoxicilline/clavulanaat 5. Welke van de volgende patiënten heeft het grootste risico op infectieuze endocarditis? A) Een 72-jarige vrouw met een pacemaker B) Een 68-jarige vrouw met een coronaire bypassoperatie in de voorgeschiedenis C) Een 24-jarige student met een functionele hartruis D) Een 58-jarige man met een mitralisklepvervanging 6. Welke van de volgende stoffen is een langwerkend carbapenem? A) linezolid B) ertapenem C) cefazoline D) cefdinir 7. 7. Welke van de volgende stoffen behoort tot de klasse van oxazolidinonen van antibiotica? A) moxifloxacine B) ertapenem C) cefdinir D) linezolid 8. Welke van de volgende stoffen is een oraal derde generatie cefalosporine? A) moxifloxacine B) ertapenem C) cefdinir D) linezolid 9. Welke van de volgende middelen is de meest geschikte keuze voor een patiënt met een allergie voor penicilline? A) clindamycine B) cefazoline C) ticarcilline/clavulanaat D) imipenem/ cilistatine 10. Van welk van de volgende geneesmiddelen is aangetoond dat het het QT-interval verlengt? A) cefdinir B) cefalexine C) moxifloxacine D) linezolid Instructies voor het inzenden van examens Vul de gefrankeerde kaart in die op de volgende pagina verschijnt of log in op www.podiatrytoday.com en antwoord elektronisch. Binnen 60 dagen krijgt u bericht of u voor het examen geslaagd of gezakt bent. Een score van 70 procent of meer is een voldoende. Aan deelnemers die het examen met succes hebben afgelegd, wordt een certificaat uitgereikt. Reacties worden aanvaard tot 12 maanden na de publicatiedatum.

Referenties 1. Joseph W, Kosinski M .Prophylaxis in Lower Extremity Infectious Diseases. Klinieken in Podiatrische Geneeskunde en Chirurgie. Vol 13 No 4 Oct 1996. 2. AS, Taubert KA, Wilson W, Bolger AF, Bayer A, Ferrieri P, et al. Prevention of bacterial endocarditis. Aanbevelingen van de American Heart Association. JAMA 1997;277:1794-801. 3. Gilbert D, Moellering R, Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. Antimicrobial Therapy Inc. pub.33th edition. 2003. 4. Linezolid Does Not Increase Risk for Thrombocytopenia in Nosocomial Pneumonia Patients. Poster: B2, American Thoracic Society 19 mei 2003. 5. Tack K, Littlejohn et.al, Cefdinir v Cephalexin for the Treatment of Skin and Skin-Structure Infections. Klinische Therapeutica. 20:2 1998 244-256. 6. Pickerill KE, Paladino JA, Schentag JJ. Comparison of the Fluoroquinolones Based on Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Parameters. Farmacotherapie 20(4):417-428, 2000. 7. Robinson JL, Hameed T, Carr S. Praktische aspecten van het kiezen van een antibioticum voor patiënten met een gerapporteerde allergie voor een antibioticum. Clin Infect Dis. 2002 Jul 1;35(1):26-31.