Inbreeding and risk of late onset complex disease | Journal of Medical Genetics

DISCUSSION

De invloed van inteelt op voortplanting, kindersterfte en Mendeliaanse aandoeningen is goed gedocumenteerd.2,3 Daarentegen is er zeer weinig gepubliceerd over de effecten van inteelt op late onset ziekten. Dit ondanks het feit dat inteelt een grotere invloed kan hebben op late onset kenmerken dan op kenmerken die onderhevig zijn aan vroege selectie.6,7 Deze studie toont een belangrijk effect aan van inteelt op verschillende genetisch complexe late onset ziekten die van groot belang zijn voor de volksgezondheid. Dit is consistent met ons voorstel dat een belangrijke genetische invloed op deze aandoeningen gemedieerd wordt door talrijke deleterieuze recessieve allelen, wat suggereert dat inteelt het ziekterisico verhoogt als gevolg van een verhoogde homozygositeit.9

Geldigheid van bevindingen

Het is belangrijk om te overwegen of deze resultaten kunnen worden verklaard door toeval, vertekening, of confounding.

Kans

Het feit dat dit onze belangrijkste a priori hypothese was, in combinatie met de gerapporteerde niveaus van statistische significantie, pleit sterk tegen toeval als verklaring voor deze bevindingen.

Bias

Met betrekking tot selectiebias, de 480 individuen waarover we gegevens over de ziekteuitkomsten konden verkrijgen, waren een subset van het oorspronkelijke cohort uit 1979-81. Uit volkstellingsgegevens bleek echter dat de belangrijkste reden voor het verlies van follow-up, behalve het overlijden van cohortleden, emigratie uit de dorpen gedurende de periode van 20 jaar was, wat geen substantiële bias tot gevolg zou moeten hebben.

Met betrekking tot meetbias geloven wij niet dat ziekte-uitkomsten verschillend werden vastgesteld of geregistreerd bij individuen die verschilden naar inteeltstatus. Standaard en expliciete klinische criteria werden gehanteerd door de twee studieartsen, die blind waren voor de inteeltstatus van individuen. Bovendien kunnen de resultaten niet worden verklaard door verschillende diagnostische praktijken in verschillende dorpen, aangezien de dorpsterm niet statistisch significant bleek te zijn in de meervoudige logistische regressieanalyse (behalve voor coronaire hartziekten).

Verwarring

Verschillende potentiële verwarrende factoren (leeftijd, geslacht, rookstatus, opleidingsniveau, algemeen dieet, beroepsgroep, lengte, gewicht) werden gemeten en voor hun effecten gecorrigeerd in de multivariate analyse. Hoewel een zekere mate van onnauwkeurigheid onvermijdelijk is bij het meten van sommige van deze factoren, geloven wij niet dat confounding de grote en consistente effecten zou kunnen verklaren.

Factoren die de geldigheid van de gegevens ondersteunen

Er zijn verschillende factoren die de geldigheid van de gegevens ondersteunen. Ten eerste ondersteunen de bevindingen onze hypothese en zijn ze consistent met vergelijkbare bevindingen over hypertensie in dezelfde populatie10 en met andere rapporten over inteelteffecten op de bloeddruk.8,11-15 Ten tweede pleit de algehele sterkte van het effect tegen bias of confounding. Ten derde hebben we uitvoerig beargumenteerd dat biologisch plausibele mechanismen die dit effect onderbouwen consistent zijn met de populatiegenetische theorie en waarnemingen in een breed scala van organismen.9 Ten slotte zijn de gegevens consistent met de weinige andere gepubliceerde rapporten van inteelteffecten op late onset ziekten waarbij inteelt werd gemeten in plaats van zelf gerapporteerd (tabel 4).

Grootte van inteelteffect bij late onset ziekten

De grootte van het inteelteffect op ziekteprevalentie was groot. Het effect op de prevalentie van bijvoorbeeld beroerte en coronaire hartziekten is echter consistent met ons eerdere rapport van een stijging van de diastolische bloeddruk met 2 mm Hg voor een toename in F van 0,01,10 en zowel cohortstudies als gerandomiseerde trials tonen aan dat een stijging van de diastolische bloeddruk met 5 mm Hg geassocieerd is met een 33% stijging van het risico op beroerte en een 20% stijging van het risico op ischemische hartziekten.21 De effectgrootte wordt ondersteund door de enige twee eerder gepubliceerde schattingen van inteelt op bloeddruk die we konden identificeren in andere isolaatpopulaties.8,11

Het grote effect kan de grotere invloed weerspiegelen van inteelt op late onset eigenschappen dan op eigenschappen die onderhevig zijn aan vroege selectie.6,7 Het is ook mogelijk dat lage omgevingsvariatie, of onderschatting van F omdat individuen via meerdere afstammingslijnen verwant zijn, bijdragen aan de grootte van het inteelteffect in deze isolaatpopulaties.8,11,15,22

De ecologische analyse op dorpsniveau (tabel 2) suggereert een inteelteffect op de prevalentie van epilepsie en schizofrenie, maar er waren onvoldoende outcome events om een analyse op individueel niveau mogelijk te maken. Het effect van inteelt werd aangetoond in zeven van de andere acht onderzochte ziekten. Het gebrek aan waargenomen effect van inteelt op type 2 diabetes kan een weerspiegeling zijn van de lagere erfelijkheid en sterkere omgevingsinvloeden die een rol spelen in de etiologie van deze aandoening23 of van erfelijke componenten die voornamelijk additief of dominant in plaats van recessief zijn.

Mechanisme van inteelteffecten bij late onset ziekten

Wij hebben betoogd dat de genetische component van late onset ziekten hoofdzakelijk te wijten kan zijn aan grote aantallen zeldzame varianten in talrijke genen – de common disease/rare variant (CD/RV) hypothese.9 De mogelijkheid dat een aanzienlijk deel van de genetische variatie in complexe kenmerken wordt veroorzaakt door zeldzame allelen die in stand worden gehouden door een mutatie-selectie evenwicht is consistent met uitgebreid onderzoek naar de genetica van kwantitatieve kenmerken in eenvoudiger organismen.7 Recente schattingen24 suggereren dat elke persoon gemiddeld 500-1200 licht schadelijke mutaties draagt, waarvan de meeste zeldzaam zijn en in heterozygote vorm aanwezig zijn. Veel van deze varianten zullen homozygoot worden in ingeteelde individuen, die naar verwachting navenant grote effecten zullen vertonen. Wij hebben eerder een schatting van enkele honderden recessieve genen gerapporteerd die ten grondslag liggen aan menselijke hypertensie,10 consistent met een complex en genetisch zeer variabel systeem van bloeddrukcontrole en met gepubliceerd werk van spontane en gemanipuleerde diermodellen van hypertensie.25,26

Het waargenomen effect van inteelt op de prevalentie van verschillende late onset ziekten is consistent met de aanwezigheid van vele schadelijke recessieve allelen verspreid over het genoom. Het is ook consistent met een meer algemeen effect van inteelt, waarbij verhoogde homozygositeit op deze loci leidt tot een accumulatie van kleine schadelijke effecten op homeostatische paden, die cumulatief het ziekterisico verhogen. Dit suggereert een grotere gevoeligheid van homeostatische mechanismen voor inteelt op latere leeftijd, zoals voorspeld wordt door bevindingen bij dieren.5,6 Men zou ook verwachten dat verval van homeostatische capaciteit leidt tot een verminderd vermogen om adequaat te reageren op verschillende stimuli. Dit wordt ondersteund door de recent gerapporteerde observatie dat de verminderde overleving bij inteeltdieren groter is in de natuurlijke omgeving dan in een gecontroleerde laboratoriumomgeving.27

De inteeltgegevens laten niet toe om een gemakkelijk onderscheid te maken tussen de relatieve bijdragen van gewone versus zeldzame varianten, maar geven wel informatie over twee enigszins verwaarloosde aspecten van de genetische architectuur die ten grondslag ligt aan complexe ziekten.9 Ten eerste leveren de resultaten indirect bewijs voor een belangrijke polygene component van de gevoeligheid voor ziekten. De inteeltcoëfficiënt blijkt een significante voorspeller te zijn van coronaire hartziekten, beroerte, kanker, depressie, astma, jicht en maagzweer, met populatie-attribueerbare risico’s variërend tussen 23% en 48% (tabel 3). Ten tweede heeft het recessieve of gedeeltelijk recessieve karakter van de gevoeligheid voor complexe ziekten weinig aandacht gekregen. Beide factoren hebben gevolgen voor de identificatie van individuele allelen voor de vatbaarheid voor ziekten. Indien de vatbaarheid voor ziekten inderdaad in hoge mate polygeen is, impliceert dit de noodzaak om de fenotypische complexiteit van “ziekte” te verminderen door middel van genetisch eenvoudiger maar bijdragende kwantitatieve kenmerken (QT) of ziektesubgroepen. De subgroepen met extreme waarden van QT-verdelingen of een vroege aanvangsleeftijd van de ziekte zullen het meest waarschijnlijk vatbaarheidsallelen met een groot effect herbergen en daardoor een realistische mogelijkheid tot genidentificatie bieden. Een belangrijk deel van de genetische gevoeligheid lijkt het gevolg te zijn van varianten die recessief of gedeeltelijk recessief zijn. Dit impliceert dat de studie van inteeltpopulaties voordelig zou zijn, aangezien de verhoogde gen-dosering van dergelijke varianten bij inteeltpersonen de neiging zal hebben om hun fenotypische effecten te versterken in vergelijking met outbred populaties, waar de meeste allelen aanwezig zijn bij heterozygoten.

Relevante gevolgen voor de volksgezondheid

De populatie-attribueerbare risicoschattingen uit deze studie suggereren dat 23-48% van de incidentie van de aandoeningen die een inteelteffect in deze populatie vertonen, kan worden toegeschreven aan inteelt. Wij hebben eerder gerapporteerd dat 36% van de incidentie van hypertensie in deze populatie kan worden toegeschreven aan inteelt.10 Deze schattingen zijn specifiek voor deze populatie en kunnen afwezig zijn of aanzienlijk kleiner zijn in andere populaties. Niettemin komt inteelt wereldwijd veel voor en inteelteffecten kunnen een deel van de waargenomen verschillen in ziekteprevalentie tussen verschillende populaties verklaren. Consanguine huwelijken, gedefinieerd als een verbintenis tussen personen die verwant zijn als achterneef of achternicht (gelijk aan F ⩾0,0156 in hun nageslacht), komen volgens voorzichtige schattingen voor bij 1-10% van de 2811 miljoen mensen wereldwijd en bij 20-50% van de 911 miljoen.28,29 Bovendien is de mate van inteelt, zelfs in outbred populaties, mogelijk onderschat.30 Meer details, waaronder bijgewerkte tabellen van wereldwijde consanguiniteitsstudies, zijn te vinden op www.consang.net. Het wereldwijde effect van inteelt op late onset aandoeningen die van belang zijn voor de volksgezondheid zou daarom aanzienlijk kunnen zijn in termen van gezondheidseconomie. Dit effect kan worden gemedieerd door het waargenomen inteelteffect op belangrijke fysiologische kenmerken zoals bloeddruk10 en cholesterol,8 waarvan onlangs is aangetoond dat het twee van de belangrijkste determinanten van de mondiale ziektelast zijn.31 Naarmate de inteelt afneemt als gevolg van een toegenomen volksverhuizing en vermenging, kan de prevalentie van late onset aandoeningen ook afnemen, en aangezien veel voorkomende late onset ziekten gecorreleerd zijn met een lange levensduur,32 kan dit van invloed zijn op de levensverwachting.