Incidental Lymphoma Discovered During Surveillance for Low-Grade Upper Tract Urothelial Carcinoma Treated Ureteroscopically: A Case Report Series

Introduction

Conservatieve endoscopische behandeling van urotheelcarcinoom in het bovenste deel van de tractus (UTUC) is aantrekkelijk bij zorgvuldig geselecteerde patiënten, vooral bij patiënten met laaggradige en relatief weinig volumineuze ziekte. Regelmatige transversale beeldvorming wordt aanbevolen vanwege de mogelijkheid van lokale progressie en/of metastatische ziekte. Gezien de leeftijdsopbouw van patiënten met sporadische UTUC, moet rekening worden gehouden met niet-verwante primaire maligniteiten, vooral wanneer beeldvorming lymfadenopathie (LAD) aantoont. Wij presenteren twee gevallen van primaire laaggradige UTUC die endoscopisch werden behandeld en bij beide werd op CT-scan een nieuw begin van LAD gevonden, die uiteindelijk beide werden gediagnosticeerd als onverwante primaire folliculaire lymfomen (FLs). Een juiste diagnose is essentieel om metastatische ziekte te onderscheiden van meerdere onafhankelijke primaire maligniteiten om een passende behandeling mogelijk te maken.

Casusverslag 1

Een 72-jarige Kaukasische vrouw presenteerde zich met een 5-maand durende geschiedenis van intermitterende grove hematurie en pijn in de rechterflank. Ze had geen voorgeschiedenis van kanker en meldde een rookgeschiedenis van 29 pakjes per jaar. Lichamelijk onderzoek toonde geen palpabele lymfeklieren of abdominale massa’s. Haar glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) was 54 mL/minuut/1,73 m2. Een CT-urogram toonde een nierbekkenlaesie van 1,5 cm rechts, zonder aanwijzingen voor lokale progressie of LAD in het abdomen of bekken (afb. 1).

Cystoscopie toonde geen blaaslaesies en het linker retrograde pyelogram was onopvallend. Rechter ureteroscopie toonde een papillaire laesie van 1,5 cm, die werd gebiopteerd met een 2,4F roestvrijstalen platte draadkorf. De laesie werd behandeld met de combinatie neodymium/holmium YAG laser. Er werd gedurende 1 week een ureterale stent geplaatst.

De ureteroscopische biopsie en plaatsspecifieke cytologieën toonden laaggradige UTUC aan. Alle opties werden met de patiënt besproken en ureteroscopische behandeling en surveillance werden aanbevolen gezien de leeftijd van de patiënt, de comorbiditeiten, de laaggradige pathologische analyse en de relatief kleine tumorgrootte. De patiënt werd gedurende de volgende 36 maanden endoscopisch gevolgd, waarbij af en toe laaggradige recidieven van geringe omvang werden gevonden, die geschikt waren voor endoscopische behandeling. Gedurende deze periode werden geen aanwijzingen voor hooggradige UTUC gevonden op biopsieën of plaats-specifieke cytologieën. De patiënt ontwikkelde 12 maanden na de eerste presentatie kleine hooggradige, niet-invasieve blaastumoren, waardoor intravesicale therapie met BCG nodig was, die goed werd verdragen en effectief was.

De patiënt onderging jaarlijks transversale beeldvorming met CT-scans met contrastversterking van het abdomen en het bekken zonder bevindingen van lokale progressie of metastatische ziekte. 42 maanden na de eerste presentatie ontwikkelde de patiënte aanzienlijke pijn in haar rechterbovenbeen en klaagde ze over een gewichtsverlies van 10 pond. Een CT-scan van de borstkas, het abdomen en het bekken toonde een nieuw begin van LAD aan de rechterzijde van het bekken met een rechter externe iliacale knoop van 3,3 cm (afb. 2a), een rechter common iliacale knoop van 1,6 cm en een rechter obturatorknoop van 3,2 cm (afb. 2b). De borst, het retroperitoneum en de lever waren vrij. De nieren vertoonden geen bewijs van een lokaal gevorderde ziekte. Een botscan toonde een verhoogde opname in het rechterdijbeen aan, wat wijst op maligniteit.

Formele biopsie van de lymfeklier werd door de patiënt uitgesteld, maar een fijne naaldaspiratie van de rechter externe iliacale lymfeklier met flowcytometrie toonde bevindingen die consistent waren met een B-cel lymfoproliferatief neoplasma. De pijn in het rechterbeen van de patiënt verbeterde spontaan. De vermoedelijke diagnose was een sluipend B-cel lymfoom en actieve surveillance werd ingesteld.

Zes maanden later toonde een positronemissietomografie/computed tomografie (PET/CT)-scan resolutie van LAD aan, op een rechter okselklier na. Na een formele biopsie toonde deze een FL van graad 3A aan. Meerdere ossale laesies werden nu waargenomen, maar de patiënt was asymptomatisch. Endoscopisch toezicht van de rechter niereenheid toonde lage volumes van recidiverende UTUC aan, die tot hoge graad was gevorderd. Vanwege de graadverandering werd een laparoscopische nefroureterectomie (NU) van de rechter nier uitgevoerd en pathologisch onderzoek toonde multifocale hooggradige UTUC met pTaN0 stadium met vier negatieve obturator lymfeklieren aan. Binnen 3 maanden toonde PET/CT-scan progressie van ossale laesies maar geen significante LAD. De patiënt onderging vijf cycli van rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison. Op een PET/CT-scan werd een gedeeltelijke remissie vastgesteld.

Casusverslag 2

Een 68-jarige Kaukasische man presenteerde zich met een 2 maanden lange anamnese van pijnloze hematurie. Hij had meerdere comorbiditeiten, waaronder hypertensie, atriumfibrilleren met anticoagulantia, nefrolithiasis en rookte 30 pakjes per jaar. Zijn persoonlijke en familiegeschiedenis waren negatief voor eerdere kankers. Zijn GFR op de basislijn was 50 mL/minuut/1,73 m2. Een CT-urogram toonde een 1,5 cm groot vuldefect in het linker nierbekken en een 2,5 cm groot rechter distaal ureteraal vuldefect, maar er waren geen aanwijzingen voor lokaal gevorderde of metastatische ziekte (afb. 3a, b). Er werd met name geen bekken- of retroperitoneale LAD gezien.

Pan-urotheliale endoscopische evaluatie bevestigde een 2,5 cm grote papillaire tumor die uitging van de rechter ureterale opening en een 1,5 cm grote linker nierbekkenlaesie. Vanwege de distale locatie werd de rechter ureterale tumor behandeld met transurethrale resectie. Ureteroscopische biopsieën werden verkregen van de linker nierbekken tumor en de basis werd vervolgens behandeld met de combinatie neodymium/holmium YAG laser. Pathologische analyse van beide laesies toonde laaggradige UTUC. Alle opties werden besproken en de patiënt koos voor endoscopische behandeling van zijn laaggradige bilaterale UTUC.

Na 18 maanden toonde endoscopie aan dat de rechterkant vrij bleef, maar dat er aan de linkerkant af en toe laaggradige UTUC-recidieven waren, die vatbaar waren voor ureteroscopische behandeling. Hij bleek een laag-risico prostaatkanker (klinisch T1a, Gleason 6, prostaat-specifiek antigeen 2.1) te hebben na een Holmium laser enucleatie van de prostaat (HoLEP) voor obstructieve urineklachten. Hij ontwikkelde ook een hooggradig, niet-spierinvasief urotheliaal carcinoom van de blaas, dat reageerde op een 6 weken durende inductiekuur BCG.

Periodieke transversale beeldvorming was regelmatig uitgevoerd, maar een nieuwe 2,0 cm linker para-aortale lymfeklier die wees op metastatische ziekte werd ontdekt op een MRI, 20 maanden na de eerste presentatie (Fig. 4). CT-geleide percutane biopsieën waren niet diagnostisch. Vervolgens toonde PET/CT een hypermetabole 2,6 cm linker para-aortale lymfeklier, evenals een 3 cm licht metabolisch actieve para-celiacale lymfeklier. De patiënt onderging een robot-geassisteerde excisie van de linker para-aorta lymfeklier. Pathologische analyse toonde FL. De patiënt wordt onder actief toezicht gehouden en seriële beeldvorming toonde aan dat de ziekte in het algemeen stabiel was ∼1 jaar later.

Commentaar

Non-Hodgkin-lymfoom (NHL) is de zevende meest voorkomende vorm van kanker die in de Verenigde Staten wordt gediagnosticeerd met 19,7 nieuwe gevallen per 100.000 risicopersonen per jaar met een mediane leeftijd van 66 jaar bij diagnose.1 FL is het tweede meest voorkomende B-cel lymfoom na diffuus groot B-cel lymfoom en is de meest voorkomende indolente vorm van NHL. UTUC daarentegen komt veel minder vaak voor met 2,06 nieuwe gevallen per 100.000 risicodragers per jaar en een mediane leeftijd van 73 jaar.2 Endoscopische behandeling van zorgvuldig geselecteerde patiënten met laaggradige UTUC biedt een vergelijkbare overleving als extirpatieve chirurgie.3 Toch is er een klein maar persistent risico op progressie en de huidige richtlijnen van zowel de EUA als de NCCN suggereren regelmatige follow-up van endoscopisch behandelde UTUC patiënten met cross-sectionele beeldvorming om lokale progressie of metastasen te detecteren.

De uitdaging bij deze benadering is het omgaan met de mogelijkheid van nieuw beginnende LAD in een populatie van gevorderde leeftijd waarin meerdere primaire maligniteiten naast elkaar kunnen bestaan. Desondanks gebruiken wij na een volledige endoscopische behandeling van de tumor jaarlijks een transversale beeldvorming. Het is onze gewoonte om patiënten met een normale creatinineklaring (>60 mL/minuut) te controleren met behulp van CT van het abdomen/bekken. Bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring tussen 30 en 59 ml/minuut) wordt de voorkeur gegeven aan MRI van het abdomen/bekken. Bij patiënten met chronische creatinineklaring <30 mL/minuut, kan niet-contrast CT of MRI worden besteld met aanvaarding van lagere detectiepercentages voor metastatische ziekte. Als alternatief kan MRI met gadolinium alleen selectief worden verkregen wanneer het voordeel van afgeleide informatie voor de patiënt groter wordt geacht dan het potentiële risico van nefrogene systemische fibrose.

Het ontstaan van LAD bij goed geselecteerde laaggradige UTUC-patiënten die endoscopisch worden behandeld en sporadische LAD secundair aan een nieuwe diagnose van lymfoom zijn beide relatief zeldzame gebeurtenissen. Het percentage incidentele LAD is variabel in de radiologische literatuur, afhankelijk van de definitie van een radiografisch abnormale lymfeklier, de mate van bevestigende follow-up en de specifieke patiëntenpopulatie. De prevalentie van maligne lymfomen in een gezonde Japanse populatie (59 jaar mediane leeftijd) die electieve kankersurveillance onderging, bleek 0,16% (18/10.659) te zijn.4

Clinisch gezien is de beste manier om LAD te onderscheiden van metastatische UTUC of een nieuw primair lymfoom het patroon van nodale betrokkenheid te beschouwen. Bij urotheliaal carcinoom van de blaas of de bovenste tractus ontwikkelen de metastasen zich meestal in regionale lymfeklieren alvorens naar de viscera op te rukken. Matin en collega’s beschreven een in kaart gebrachte studie waarbij bij patiënten met UTUC die NU ondergingen ook brede retroperitoneale lymfeklierdissecties werden verricht om de landingsplaatsen van de tumor te bepalen op basis van lateraliteit en primaire tumorlocatie.5 Rechtszijdige laesies van het verzamelsysteem en proximale ureterale laesies betroffen meestal knopen in de paracavale en renale hilarische distributie, terwijl linkszijdige laesies van het verzamelsysteem en proximale ureterale laesies betrokkenheid van knopen in de para-aortale en renale hilarische gebieden lieten zien. Middelste en distale ureterale laesies troffen de retroperitoneale en pelviene lymfeknoopketens bijna in gelijke mate. Indolente lymfomen, zoals FL, worden daarentegen meestal gepresenteerd met een palpabele of röntgenologisch geïdentificeerde vergrote lymfeklier in de hals, axilla, abdomen of lies.

Botmergbetrokkenheid wordt in 40% tot 50% van de FL-gevallen gezien en vertoont een fragmentarisch infiltratiepatroon, wat leidt tot vaak fout-negatieve beenmergbiopten. Excisiebiopsie van lymfeklieren is noodzakelijk om de diagnose van het specifieke maligne lymfoom te kunnen stellen, omdat er voldoende weefsel nodig is om de histologische architectuur te bepalen.

Interessant is dat de natuurlijke geschiedenis van FL suggereert dat maar liefst 20% tot 30% van de patiënten een voorbijgaande spontane regressie van LAD op scans vertoont, wat leidt tot de observatie dat getroffen patiënten een LAD kunnen vertonen dat “wassend en afnemend” is, met herval meestal binnen 1 tot 2 jaar.6,7 Wij hebben dit fenomeen waargenomen, evenals beenmergbetrokkenheid in een van onze gevallen. Verklaringen voor spontane regressie van indolente vormen van lymfoom zijn voorgesteld op basis van immunoregulerende controlemechanismen van de gastheer.8 Waarnemingen van tumorregressie na virale of bacteriële ziekte suggereren indirect dat infectie een stimulans is om tumorgroei te onderdrukken, mogelijk door complementactivatie. Spontane regressie van lymfomen bij orgaantransplantatiepatiënten na het staken van immunosuppressieve therapie suggereert dat andere humorale en/of cellulaire effectormechanismen een rol kunnen spelen.

Deze patiënten tonen aan dat een tweede maligniteit zich kan ontwikkelen tijdens langdurige surveillance van laaggradige ureteroscopisch behandelde UTUC. Volledige evaluatie inclusief excisiebiopsie is noodzakelijk om een diagnose met nieuwe LAD te kunnen stellen.

Disclosure Statement

Dr. D.H.B. is consultant voor Bard, Cook, en Olympus/ACMI. De overige auteurs hebben geen concurrerende financiële belangen.

Gebruikte afkortingen

BCG	Bacille Calmette-Guérin
CT	computed tomography
FL	folliculair lymfoom
GFR	glomerulaire filtratiesnelheid
LAD	lymfadenopathie
MRI	magnetic resonance imaging
NHL	niet-Hodgkin lymfoom
NHL	niet-Hodgkin lymfoom
NHL	non-Hodgkin lymfoom
NU	nefroureterectomie
PET/CT	positron emissie tomografie/computed tomography
UTUC	upper tract urothelial carcinoma