Indocin

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de rubriek “VOORZORGSMAATREGELEN”

VoorZORGSMAATREGELEN

Cardiovasculaire trombotische voorvallen

Klinische studies met verschillende COX-2 selectieve en niet-selectieve NSAID’s met een duur tot drie jaar hebben een verhoogd risico op ernstige cardiovasculaire (CV) trombotische voorvallen aangetoond, waaronder myocardinfarct (MI) en beroerte, die fataal kunnen zijn. Op basis van de beschikbare gegevens is het onduidelijk of het risico op CV-trombotische voorvallen voor alle NSAID’s gelijk is. De relatieve toename van ernstige CV-trombotische voorvallen ten opzichte van de uitgangswaarde ten gevolge van NSAID-gebruik lijkt gelijk te zijn bij patiënten met en zonder bekende CV-ziekte of risicofactoren voor CV-ziekte. Patiënten met bekende CV-ziekte of risicofactoren hadden echter een hogere absolute incidentie van bovenmatige ernstige CV-trombotische voorvallen, als gevolg van hun verhoogde uitgangswaarde. Sommige observationele studies toonden aan dat dit verhoogde risico op ernstige CV-trombotische voorvallen al begon vanaf de eerste weken van de behandeling. De toename van het risico op CV-trombotische voorvallen is het meest consistent waargenomen bij hogere doses.

Om het potentiële risico op een ongunstig CV-gebeurtenis bij NSAID-behandelde patiënten te minimaliseren, moet de laagste effectieve dosis voor de kortst mogelijke duur worden gebruikt. Artsen en patiënten moeten alert blijven op de ontwikkeling van dergelijke voorvallen gedurende de gehele behandelingsduur, zelfs als er geen eerdere CV-symptomen zijn opgetreden.

Er is geen consistent bewijs dat gelijktijdig gebruik van aspirine het verhoogde risico op ernstige CV trombotische voorvallen, geassocieerd met NSAID gebruik, vermindert. Het gelijktijdige gebruik van aspirine en een NSAID, zoals indomethacine, verhoogt het risico op ernstige gastro-intestinale (GI) voorvallen.

Status na coronaire bypassoperatie (CABG)

Twee grote, gecontroleerde klinische onderzoeken naar een COX-2 selectief NSAID voor de behandeling van pijn in de eerste 10-14 dagen na een CABG-operatie toonden een verhoogde incidentie van myocardinfarcten en beroertes aan. NSAID’s zijn gecontra-indiceerd in de setting van CABG.

Post-MI Patiënten

Observationele studies uitgevoerd in het Deense Nationale Register hebben aangetoond dat patiënten behandeld met NSAID’s in de post-MI periode een verhoogd risico liepen op herinfarct, CV-gerelateerde sterfte, en all-cause mortaliteit beginnend in de eerste week van de behandeling. In ditzelfde cohort was de incidentie van overlijden in het eerste jaar na een MIA 20 per 100 persoonsjaren bij NSAID-behandelde patiënten, vergeleken met 12 per 100 persoonsjaren bij patiënten zonder NSAID-behandeling. Hoewel het absolute sterftecijfer na het eerste jaar na de MRI enigszins daalde, bleef het verhoogde relatieve risico van overlijden bij NSAID-gebruikers gedurende ten minste de volgende vier jaar van follow-up bestaan. Vermijd het gebruik van INDOCIN bij patiënten met een recent MI, tenzij verwacht wordt dat de voordelen opwegen tegen het risico van terugkerende CV trombotische voorvallen. Als INDOCIN wordt gebruikt bij patiënten met een recent MI, moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen van cardiale ischemie.

Gastro-intestinale bloedingen, ulceratie en perforatie

NSAID’s, waaronder indomethacine, veroorzaken ernstige gastro-intestinale (GI) bijwerkingen, waaronder ontsteking, bloeding, ulceratie en perforatie van de slokdarm, maag, dunne darm, of dikke darm, die fataal kunnen zijn. Deze ernstige bijwerkingen kunnen zich op elk moment voordoen, met of zonder waarschuwingsverschijnselen, bij patiënten die met NSAID’s worden behandeld. Slechts één op de vijf patiënten die een ernstige bijwerking in het bovenste deel van het maag-darmkanaal ontwikkelen tijdens NSAID-therapie is symptomatisch. Bovenste GI ulcera, grove bloedingen of perforatie veroorzaakt door NSAID’s kwamen voor bij ongeveer 1% van de patiënten die gedurende 3-6 maanden werden behandeld, en bij ongeveer 2%-4% van de patiënten die gedurende een jaar werden behandeld. Zelfs kortdurende NSAID-therapie is echter niet zonder risico.

Risicofactoren voor maag-darmbloedingen, ulceraties en perforaties

Patiënten met een voorgeschiedenis van maagzweer en/of maag-darmbloedingen die NSAID’s gebruikten, hadden een meer dan 10-voudig verhoogd risico op het ontwikkelen van een maag-darmbloeding vergeleken met patiënten zonder deze risicofactoren. Andere factoren die het risico op maag-darmbloedingen verhogen bij patiënten die met NSAID’s worden behandeld, zijn een langere duur van de NSAID-behandeling, gelijktijdig gebruik van orale corticosteroïden, aspirine, anticoagulantia of selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s), roken, gebruik van alcohol, hogere leeftijd en een slechte algemene gezondheidstoestand. De meeste postmarketing meldingen van fatale gastro-intestinale voorvallen traden op bij oudere of verzwakte patiënten. Bovendien lopen patiënten met een gevorderde leverziekte en/of coagulopathie een verhoogd risico op maag-darmbloedingen.

Strategieën om de maag-darmrisico’s bij met NSAID’s behandelde patiënten tot een minimum te beperken

• Gebruik de laagste effectieve dosering voor de kortst mogelijke duur.
• Vermijd toediening van meer dan één NSAID tegelijk.
• Vermijd gebruik bij patiënten met een verhoogd risico, tenzij verwacht wordt dat de voordelen opwegen tegen het verhoogde risico op bloedingen. Overweeg voor dergelijke patiënten, evenals voor patiënten met actieve GI-bloedingen, andere therapieën dan NSAID’s.
• Blijf alert op tekenen en symptomen van GI-ulceratie en -bloedingen tijdens NSAID-therapie.
• Als een ernstige GI-bijwerking wordt vermoed, begin dan onmiddellijk met evaluatie en behandeling, en staak INDOCIN totdat een ernstige GI-bijwerking is uitgesloten.
• In geval van gelijktijdig gebruik van lage-dosis aspirine voor cardiale profylaxe, patiënten nauwlettender controleren op aanwijzingen voor GI-bloedingen.

Hepatotoxiciteit

Elevaties van ALT of AST (drie of meer maal de bovengrens van normaal) zijn gemeld bij ongeveer 1% van de NSAID-behandelde patiënten in klinisch onderzoek. Daarnaast zijn zeldzame, soms fatale, gevallen van ernstige leverschade gemeld, waaronder fulminante hepatitis, levernecrose en leverfalen.

Elevaties van ALT of AST (minder dan driemaal de bovenlimiet) kunnen voorkomen bij maximaal 15% van de patiënten die worden behandeld met NSAID’s, waaronder indomethacine.

Informeer patiënten over de waarschuwingssignalen en symptomen van hepatotoxiciteit (bijv, misselijkheid, vermoeidheid, lusteloosheid, diarree, pruritus, geelzucht, gevoeligheid in het rechterbovenkwadrant en “griepachtige” symptomen). Indien klinische tekenen en symptomen optreden die wijzen op leverziekte, of indien systemische manifestaties optreden (bv. eosinofilie, huiduitslag, enz.), moet INDOCIN onmiddellijk worden gestaakt en moet een klinische evaluatie van de patiënt worden uitgevoerd.

Hypertensie

NSAID’s, waaronder INDOCIN, kunnen leiden tot nieuwe hypertensie of verergering van reeds bestaande hypertensie, die beide kunnen bijdragen aan de verhoogde incidentie van CV-incidenten. Patiënten die ACE-remmers (angiotensine converting enzyme), thiazidediuretica of lisdiuretica gebruiken, kunnen bij gebruik van NSAID’s een verminderde respons op deze therapieën hebben.

Controleer de bloeddruk (BP) tijdens het begin van de behandeling met NSAID’s en gedurende de gehele duur van de therapie.

Heartfalen en oedeem

The Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken toonde een ongeveer tweevoudige toename aan van ziekenhuisopnames voor hartfalen bij COX-2 selectief behandelde patiënten en niet-selectief NSAID-behandelde patiënten in vergelijking met placebo-behandelde patiënten. In een Deens National Registry onderzoek onder patiënten met hartfalen, verhoogde NSAID gebruik het risico op MI, ziekenhuisopname voor hartfalen, en overlijden.

Extra zijn vochtretentie en oedeem waargenomen bij sommige patiënten behandeld met NSAIDs. Het gebruik van indomethacine kan de CV-effecten van verscheidene therapeutische middelen die worden gebruikt om deze medische aandoeningen te behandelen (bijv. diuretica, ACE-remmers of angiotensinereceptorblokkers) afzwakken.

Vermijd het gebruik van INDOCIN bij patiënten met ernstig hartfalen, tenzij verwacht wordt dat de voordelen opwegen tegen het risico van verergering van het hartfalen. Als INDOCIN wordt gebruikt bij patiënten met ernstig hartfalen, moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen van verergering van het hartfalen.

Renale Toxiciteit En Hyperkaliëmie

Renale Toxiciteit

Langdurige toediening van NSAID’s heeft geleid tot necrose van de nierpapillen en andere nierbeschadiging.

Niertoxiciteit is ook waargenomen bij patiënten bij wie de nierpro prostaglandinen een compenserende rol spelen bij het in stand houden van de nierperfusie. Bij deze patiënten kan de toediening van een NSAID een dosisafhankelijke vermindering van de prostaglandinevorming veroorzaken en in tweede instantie een vermindering van de nierdoorbloeding, hetgeen tot een duidelijke nierdecompensatie kan leiden. Patiënten die het grootste risico lopen op deze reactie zijn patiënten met een verminderde nierfunctie, dehydratie, hypovolemie, hartfalen, leverdisfunctie, patiënten die diuretica en ACE-remmers of ARB’s gebruiken, en ouderen. Staken van de NSAID-therapie wordt meestal gevolgd door herstel tot de toestand van voor de behandeling.

Er is geen informatie beschikbaar uit gecontroleerde klinische studies over het gebruik van INDOCIN bij patiënten met gevorderde nierziekte. De renale effecten van INDOCIN kunnen de progressie van nierdisfunctie versnellen bij patiënten met reeds bestaande nierziekte.

Corrigeer de volumestatus bij gedehydrateerde of hypovolemische patiënten vóór het starten van INDOCIN. Controleer de nierfunctie bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen, hartfalen, dehydratie of hypovolemie tijdens het gebruik van INDOCIN . Vermijd het gebruik van INDOCIN bij patiënten met gevorderde nierziekte, tenzij verwacht wordt dat de voordelen opwegen tegen het risico van verslechtering van de nierfunctie. Als INDOCIN wordt gebruikt bij patiënten met een gevorderde nierziekte, moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen van verslechtering van de nierfunctie.

Er is gemeld dat de toevoeging van het kaliumsparende diureticum, triamtereen, aan een onderhoudsschema van indomethacine resulteerde in reversibel acuut nierfalen bij twee van vier gezonde vrijwilligers. Indomethacine en triamterene mogen niet samen worden toegediend.

Hyperkaliëmie

Verhoogingen in de serumkaliumconcentratie, waaronder hyperkaliëmie, zijn gemeld bij gebruik van NSAID’s, zelfs bij sommige patiënten zonder nierfunctiestoornis. Bij patiënten met een normale nierfunctie zijn deze effecten toegeschreven aan een hyporeninemisch-hypoaldosteronisme.

Zowel indomethacine als kaliumsparende diuretica kunnen geassocieerd worden met verhoogde serumkaliumspiegels. De mogelijke effecten van indomethacine en kaliumsparende diuretica op de kaliumspiegel en de nierfunctie moeten worden overwogen wanneer deze middelen gelijktijdig worden toegediend.

Anafylactische reacties

Indomethacine is in verband gebracht met anafylactische reacties bij patiënten met en zonder bekende overgevoeligheid voor indomethacine en bij patiënten met aspirine-gevoelig astma .

Raadpleeg spoedeisende hulp als zich een anafylactische reactie voordoet.

Exacerbatie van Astma gerelateerd aan Aspirinegevoeligheid

Een subpopulatie van patiënten met astma kan aspirinegevoelig astma hebben, waaronder chronische rhinosinusitis gecompliceerd door neuspoliepen; ernstige, mogelijk fatale bronchospasmen; en/of intolerantie voor aspirine en andere NSAID’s. Omdat kruisreactiviteit tussen aspirine en andere NSAID’s is gemeld bij dergelijke aspirinegevoelige patiënten, is INDOCIN gecontra-indiceerd bij patiënten met deze vorm van aspirinegevoeligheid . Wanneer INDOCIN wordt gebruikt bij patiënten met reeds bestaande astma (zonder bekende aspirinegevoeligheid), moet u de patiënten controleren op veranderingen in de tekenen en symptomen van astma.

ernstige huidreacties

NSAID’s, waaronder indomethacine, kunnen ernstige bijwerkingen van de huid veroorzaken, zoals exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), die fataal kunnen zijn. Deze ernstige voorvallen kunnen zich zonder waarschuwing voordoen. Informeer patiënten over de tekenen en symptomen van ernstige huidreacties, en om het gebruik van INDOCIN te staken bij het eerste optreden van huiduitslag of een ander teken van overgevoeligheid. INDOCIN is gecontra-indiceerd bij patiënten met eerdere ernstige huidreacties op NSAID’s.

Premature Closure Of Fetal Ductus Arteriosus

Indomethacine kan voortijdige sluiting van de foetale ductus arteriosus veroorzaken. Vermijd het gebruik van NSAID’s, waaronder INDOCIN, bij zwangere vrouwen vanaf 30 weken zwangerschap (derde trimester).

Hematologische toxiciteit

Anemie is voorgekomen bij NSAID-behandelde patiënten. Dit kan het gevolg zijn van occult of grof bloedverlies, vochtretentie, of een onvolledig beschreven effect op de erytropoëse. Als een met INDOCIN behandelde patiënt tekenen of symptomen van anemie vertoont, moet hemoglobine of hematocriet worden gecontroleerd.

NSAID’s, waaronder INDOCIN, kunnen het risico op bloedingsincidenten verhogen. Co-morbide aandoeningen, zoals stollingsstoornissen, of gelijktijdig gebruik van warfarine, andere anticoagulantia, bloedplaatjesaggregatieremmers (bijv. aspirine), serotonineheropnameremmers (SSRI’s) en serotonine noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s) kunnen dit risico verhogen. Controleer deze patiënten op tekenen van bloedingen.

Masking Of Inflammation And Fever

De farmacologische activiteit van INDOCIN bij het verminderen van ontsteking, en mogelijk koorts, kan de bruikbaarheid van diagnostische tekenen bij het opsporen van infecties verminderen.

Laboratoriumcontrole

Omdat ernstige maag-darmbloedingen, hepatotoxiciteit en nierschade kunnen optreden zonder waarschuwingssymptomen of -symptomen, overweeg dan ook patiënten die langdurig met NSAID’s worden behandeld periodiek te controleren met een CBC en een chemieprofiel.

Effecten op het centraal zenuwstelsel

INDOCIN kan depressie of andere psychiatrische stoornissen, epilepsie en parkinsonisme verergeren, en dient met grote voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met deze aandoeningen. Stop met INDOCIN als zich ernstige bijwerkingen van het CZS voordoen.

INDOCIN kan slaperigheid veroorzaken; waarschuw patiënten daarom over het ondernemen van activiteiten die mentale alertheid en motorische coördinatie vereisen, zoals autorijden. Indomethacine kan ook hoofdpijn veroorzaken. Hoofdpijn die aanhoudt ondanks doseringsreductie vereist staken van de therapie met INDOCIN.

Oculaire effecten

Corneale afzettingen en netvliesstoornissen, waaronder die van de macula, zijn waargenomen bij sommige patiënten die langdurig met INDOCIN waren behandeld. Wees alert op een mogelijk verband tussen de waargenomen veranderingen en INDOCIN. Het is raadzaam de therapie te staken als dergelijke veranderingen worden waargenomen. Wazig zien kan een belangrijk symptoom zijn en rechtvaardigt een grondig oftalmologisch onderzoek. Aangezien deze veranderingen asymptomatisch kunnen zijn, is periodiek oftalmologisch onderzoek wenselijk bij patiënten die langdurig behandeld worden. INDOCIN is niet geïndiceerd voor langdurige behandeling.

Informatie over patiëntenvoorlichting

Adviseer de patiënt om de door de FDA goedgekeurde etikettering voor patiënten (Medication Guide) te lezen die bij elk verstrekt recept wordt geleverd. Informeer patiënten, familieleden of hun verzorgers over de volgende informatie vóór het begin van de behandeling met INDOCIN en periodiek tijdens de duur van de behandeling. INDOCIN zetpillen zijn uitsluitend bestemd voor rectaal gebruik. Adviseer patiënten INDOCIN zetpillen niet oraal of intra-vaginaal te gebruiken.

Cardiovasculaire trombotische voorvallen

Adviseer patiënten alert te zijn op de symptomen van cardiovasculaire trombotische voorvallen, waaronder pijn op de borst, kortademigheid, zwakte, of spraakverwarring, en elk van deze symptomen onmiddellijk aan hun zorgverlener te melden .

Gastro-intestinale bloedingen, ulceratie en perforatie

Adviseer patiënten om symptomen van ulceraties en bloedingen, waaronder epigastrische pijn, dyspepsie, melena en hematemesis aan hun zorgverlener te melden.

Hepatotoxiciteit

Informeer patiënten over de waarschuwingssignalen en symptomen van hepatotoxiciteit (bijv. misselijkheid, vermoeidheid, lethargie, pruritus, diarree, geelzucht, gevoeligheid in het rechterbovenkwadrant en “griepachtige” symptomen). Als deze zich voordoen, instrueer patiënten dan INDOCIN te stoppen en onmiddellijk medische behandeling te zoeken.

Heartfalen en oedeem

Adviseer patiënten alert te zijn op de symptomen van congestief hartfalen, waaronder kortademigheid, onverklaarbare gewichtstoename of oedeem, en contact op te nemen met hun zorgverlener als dergelijke symptomen zich voordoen .

Anafylactische reacties

Informeer patiënten over de verschijnselen van een anafylactische reactie (bijv, ademhalingsmoeilijkheden, zwelling van het gezicht of de keel). Instrueer patiënten onmiddellijk eerste hulp te zoeken als deze zich voordoen .

ernstige huidreacties

Adviseer patiënten onmiddellijk te stoppen met INDOCIN als zij een vorm van huiduitslag ontwikkelen en zo snel mogelijk contact op te nemen met hun arts.

Vruchtbaarheid van vrouwen

Adviseer vrouwen met voortplantingspotentieel die een zwangerschap willen, dat NSAID’s, waaronder INDOCIN, in verband kunnen worden gebracht met een omkeerbare vertraging van de ovulatie .

Foetale toxiciteit

Informeer zwangere vrouwen om het gebruik van INDOCIN en andere NSAID’s te vermijden vanaf 30 weken zwangerschap vanwege het risico van het voortijdig sluiten van de foetale ductus arteriosus .

Vermijd gelijktijdig gebruik van NSAID’s

Informeer patiënten dat het gelijktijdig gebruik van INDOCIN met andere NSAID’s of salicylaten (bijv, diflunisal, salsalaat) niet wordt aanbevolen vanwege het verhoogde risico op gastro-intestinale toxiciteit, en weinig of geen toename van de werkzaamheid . Waarschuw patiënten dat NSAID’s aanwezig kunnen zijn in “vrij verkrijgbare” geneesmiddelen voor de behandeling van verkoudheid, koorts of slapeloosheid.

Gebruik van NSAID’s en lage dosis aspirine

Informeer patiënten om geen lage dosis aspirine gelijktijdig met INDOCIN te gebruiken totdat zij met hun zorgverlener hebben gesproken .

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid

Carcinogenese

In een 81 weken durend chronisch oraal toxiciteitsonderzoek bij de rat bij doses tot 1 mg/kg/dag (0,05 maal de MRHD op mg/m2 basis), had indomethacine geen tumorigene werking. Indomethacine veroorzaakte geen neoplastische of hyperplastische veranderingen gerelateerd aan de behandeling in carcinogeniteitsonderzoek bij de rat (doseringsperiode 73 tot 110 weken) en de muis (doseringsperiode 62 tot 88 weken) bij doses tot 1,5 mg/kg/dag (respectievelijk 0,04 maal en 0,07 maal de MRHD op mg/m2 basis).

Mutagenese

Indomethacine had geen mutageen effect in bacteriële in-vitrotests en een reeks in-vivotests waaronder de gastheer-gemedieerde test, geslachtsgebonden recessieve lethals bij Drosophila, en de micronucleustest bij muizen.

Aantasting van de vruchtbaarheid

Indomethacine bij doseringen tot 0,5 mg/kg/dag had geen effect op de vruchtbaarheid bij muizen in een voortplantingsonderzoek met twee generaties (0,01 maal de MRHD op een mg/m2 basis) of een voortplantingsonderzoek met twee worpen bij ratten (0,01 maal de MRHD op een mg/m2 basis).02 maal de MRHD op mg/m2 basis).

Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen

Zwangerschap

Samenvatting van de risico’s

Gebruik van NSAID’s, waaronder INDOCIN, tijdens het derde trimester van de zwangerschap verhoogt het risico op voortijdige sluiting van de foetale ductus arteriosus. Vermijd het gebruik van NSAID’s, waaronder INDOCIN, bij zwangere vrouwen vanaf 30 weken zwangerschap (derde trimester).

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar INDOCIN bij zwangere vrouwen. Gegevens uit observationele studies over mogelijke embryofetale risico’s van NSAID-gebruik bij vrouwen in het eerste of tweede trimester van de zwangerschap zijn niet doorslaggevend. In de algemene Amerikaanse bevolking hebben alle klinisch erkende zwangerschappen, ongeacht de blootstelling aan geneesmiddelen, een achtergrondpercentage van 2-4% voor ernstige misvormingen, en 15-20% voor zwangerschapsverlies. In reproductiestudies bij dieren werd vertraagde foetale ossificatie waargenomen na toediening van indomethacine aan muizen en ratten tijdens de organogenese bij doses van respectievelijk 0,1 en 0,2 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD, 200 mg). In gepubliceerde studies bij zwangere muizen veroorzaakte indomethacine maternale toxiciteit en sterfte, verhoogde foetale resorpties en misvormingen van de foetus bij een dosis van 0,1 maal de MRHD. Wanneer de moederdieren van ratten en muizen gedurende de laatste drie dagen van de zwangerschap werden gedoseerd, veroorzaakte indomethacine neuronale necrose bij de nakomelingen met respectievelijk 0,1 en 0,05 maal de MRHD. Op basis van gegevens van dieren is aangetoond dat prostaglandinen een belangrijke rol spelen bij de endometriale vasculaire permeabiliteit, blastocyst implantatie en decidualisatie. In dierstudies resulteerde de toediening van prostaglandinesyntheseremmers, zoals indomethacine, in een verhoogd pre- en postimplantatieverlies.

Klinische overwegingen

Labor of bevalling

Er zijn geen studies over de effecten van INDOCIN tijdens de arbeid of bevalling. In dierstudies remmen NSAID’s, waaronder indomethacine, de prostaglandinesynthese, veroorzaken vertraagde baring en verhogen de incidentie van doodgeboorte.

Data

Diergegevens

Reproductieve studies werden uitgevoerd bij muizen en ratten bij doseringen van 0,5, 1,0, 2,0, en 4,0 mg/kg/dag. Behalve een vertraagde foetale ossificatie bij 4 mg/kg/dag (respectievelijk 0,1 en 0,2 maal de MRHD op mg/m2 basis), die als secundair werd beschouwd voor het verminderde gemiddelde foetale gewicht, werd er geen toename van foetale misvormingen waargenomen in vergelijking met controlegroepen. Andere in de literatuur gerapporteerde studies bij muizen waarbij hogere doses werden gebruikt (5 tot 15 mg/kg/dag, 0,1 tot 0,4 maal de MRHD op mg/m2basis) beschreven maternale toxiciteit en sterfte, verhoogde foetale resorpties en misvormingen van de foetus. Vergelijkbare studies bij knaagdieren met hoge doses aspirine hebben soortgelijke effecten bij moeder en foetus aangetoond.

Bij ratten en muizen is bij toediening van indomethacine aan de moeder 4,0 mg/kg/dag (0,2 maal en 0,1 maal de MRHD op mg/m2 basis) vastgesteld.1 maal de MRHD op mg/m2 basis) gedurende de laatste 3 dagen van de zwangerschap in verband gebracht met een verhoogde incidentie van neuronale necrose in het diencephalon bij de levend geboren foetussen, hoewel er geen toename van neuronale necrose werd waargenomen bij 2,0 mg/kg/dag in vergelijking met de controlegroepen (0,1 maal en 0,05 maal de MRHD op mg/m2 basis). Toediening van 0,5 of 4,0 mg/kg/dag aan nakomelingen gedurende de eerste 3 levensdagen veroorzaakte bij geen van beide dosisniveaus een toename van neuronale necrose.

Lactatie

Risicosamenvatting

Op basis van de beschikbare gepubliceerde klinische gegevens kan indomethacine aanwezig zijn in de moedermelk. De voordelen van borstvoeding voor de ontwikkeling en de gezondheid moeten worden afgewogen tegen de klinische behoefte van de moeder aan INDOCIN en de mogelijke nadelige effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt als gevolg van INDOCIN of de onderliggende aandoening van de moeder.

Data

In één studie waren de niveaus van indomethacine in de moedermelk lager dan de gevoeligheid van de assay (<20 mcg/L) bij 11 van 15 vrouwen die doses gebruikten variërend van 75 mg oraal tot 300 mg rectaal per dag (0,94 tot 4,29 mg/kg per dag) in de postpartumperiode. Op basis van deze niveaus werd de gemiddelde concentratie in de moedermelk geschat op 0,27% van de voor het gewicht van de moeder gecorrigeerde dosis. In een andere studie werden de indomethacinegehalten gemeten in de moedermelk van acht postpartumvrouwen met doses van 75 mg per dag en de resultaten werden gebruikt om een geschatte dagelijkse dosis voor zuigelingen te berekenen. De geschatte dosis indomethacine uit moedermelk voor zuigelingen bedroeg minder dan 30 mcg/dag of 4,5 mcg/kg/dag uitgaande van een moedermelkinname van 150 ml/kg/dag. Dit is 0,5% van de voor het gewicht van de moeder gecorrigeerde dosis of ongeveer 3% van de neonatale dosis voor de behandeling van patent ductus arteriosus.

Vrouwen en mannen met voortplantingspotentieel

Infertiliteit

Vrouwen

Op basis van het werkingsmechanisme kan het gebruik van prostaglandine-gemedieerde NSAID’s, waaronder INDOCIN, het scheuren van eierstokfollikels vertragen of voorkomen, wat bij sommige vrouwen in verband is gebracht met reversibele onvruchtbaarheid. Uit gepubliceerde dierstudies is gebleken dat toediening van prostaglandinesyntheseremmers de voor ovulatie vereiste prostaglandine-gemedieerde follikelruptuur kan verstoren. Kleine studies bij vrouwen die met NSAID’s werden behandeld, hebben ook een omkeerbare vertraging van de ovulatie aangetoond. Overweeg het staken van NSAID’s, inclusief INDOCIN, bij vrouwen die moeilijkheden ondervinden bij het zwanger worden of bij wie onderzoek naar onvruchtbaarheid wordt gedaan.

Pediatrisch gebruik

De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten van 14 jaar en jonger zijn niet vastgesteld.

INDOCIN dient niet te worden voorgeschreven aan pediatrische patiënten van 14 jaar en jonger, tenzij toxiciteit of gebrek aan werkzaamheid geassocieerd met andere geneesmiddelen het risico rechtvaardigen.

In de ervaring met meer dan 900 pediatrische patiënten die in de literatuur of aan de fabrikant werden gemeld en werden behandeld met indomethacinecapsules, waren de bijwerkingen bij pediatrische patiënten vergelijkbaar met die gemeld bij volwassenen. De ervaring bij pediatrische patiënten is beperkt tot het gebruik van indomethacinecapsules.

Als besloten wordt indomethacine te gebruiken bij pediatrische patiënten van twee jaar of ouder, moeten deze patiënten nauwlettend in de gaten worden gehouden en wordt periodieke beoordeling van de leverfunctie aanbevolen. Er zijn gevallen van hepatotoxiciteit gemeld bij pediatrische patiënten met juveniele reumatoïde artritis, met inbegrip van fatale afloop. Indien een behandeling met indomethacine wordt ingesteld, wordt een startdosis van 1-2 mg/kg/dag aanbevolen, gegeven in verdeelde doses. De maximale dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 3 mg/kg/dag of 150-200 mg/dag, indien dit minder is. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar ter ondersteuning van het gebruik van een maximale dagelijkse dosis van 4 mg/kg/dag of 150-200 mg/dag, indien dit minder is. Naarmate de symptomen afnemen, moet de totale dagelijkse dosering worden verlaagd tot het laagste niveau dat nodig is om de symptomen onder controle te houden, of moet het geneesmiddel worden gestaakt.

Geriatrisch gebruik

Eldere patiënten lopen, in vergelijking met jongere patiënten, een groter risico op ernstige cardiovasculaire, gastro-intestinale en/of renale bijwerkingen die met NSAID’s gepaard gaan. Als het verwachte voordeel voor de oudere patiënt zwaarder weegt dan deze potentiële risico’s, start dan de dosering aan de lage kant van het doseringsbereik en monitor de patiënt op bijwerkingen.

Indomethacine kan verwardheid of zelden een psychose veroorzaken; artsen moeten alert blijven op de mogelijkheid van dergelijke bijwerkingen bij ouderen.

Indomethacine en zijn metabolieten staan erom bekend dat ze in belangrijke mate door de nieren worden uitgescheiden, en het risico van bijwerkingen van dit geneesmiddel kan groter zijn bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Omdat oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben, is voorzichtigheid geboden bij deze patiëntenpopulatie, en kan het nuttig zijn om de nierfunctie te controleren.