Neonataal onthoudingssyndroom als gevolg van codeïnegebruik door de moeder

Abstract

Neonatale onthouding als gevolg van geneesmiddelen en medicatie van de moeder is niet ongewoon. Codeïnebevattende pijnstillende preparaten die aan zwangere moeders worden gegeven tegen hoofdpijn, zijn geïdentificeerd als een oorzaak van neonataal onthoudingssyndroom. Dit geval benadrukt het belang van het verkrijgen van een gedetailleerde geneesmiddelenanamnese van de moeder, met inbegrip van voorgeschreven en niet-voorgeschreven geneesmiddelen, en wijst op de noodzaak van prenatale counseling voor vrouwen die verdovende pijnstillende middelen gebruiken.

Il n’est pas rare de sevrer un nouveau-né des drogues et médicaments qu’a consommés la mère. Het is bewezen dat de analgische preparaten die kabeljauw bevatten en die aan vrouwen worden gegeven om de tête maux te souffleren, een oorzaak zijn van het néonatale sevragesyndroom. Het onderhavige geval onderstreept het belang van het verkrijgen van de door de moeder verstrekte antecedenten betreffende haar geneesmiddelen, ongeacht of deze op bestelling dan wel vrij verkrijgbaar zijn, alsmede de noodzaak van het geven van prénatale adviezen aan vrouwen die geneesmiddelen met verdovende middelen innemen.

Neonataal onthoudingssyndroom (NWS) is geen ongewoon probleem op neonatale intensive care afdelingen en wordt het meest beschreven in verband met verslaafde moeders. Het is gebruikelijk om tijdens de zwangerschap analgetica voor te schrijven voor chronische pijnstoornissen zoals migraine of rugpijn. De diagnose van NWS kan worden vertraagd als er geen gedetailleerde geschiedenis van het druggebruik van de moeder wordt verkregen. In de literatuur zijn slechts enkele gevallen gemeld van ontwenning van codeïne bij pasgeborenen (1-3). NWS ontwikkelt zich bij 55% tot 94% van de pasgeborenen die in utero blootgesteld zijn aan narcotica, maar de onttrekkingsverschijnselen zijn niet specifiek (4). Wij beschrijven een pasgeborene met ontwenningsverschijnselen ten gevolge van het gebruik door de moeder van een pijnstiller met codeïne (Tylenol 3, Johnson & Johnson Inc, USA) tijdens de zwangerschap ter bestrijding van pijn. Dit geval benadrukt het belang van een gedetailleerde medicatieanamnese en prenatale counseling, met name voor zwangere vrouwen die voorgeschreven medicatie gebruiken die opiaten bevat.

CASE PRESENTATION

Een mannelijk voldragen kind van 3687 g werd geboren bij een 30-jarige vrouw (gravida 6, para 4; vier levende kinderen) via een spontane vaginale bevalling. Haar maternale, prenatale en serologische testen waren negatief, haar groep B streptokokken status was onbekend en ze had een positieve urinetest voor Chlamydia trachomatis bij 29 weken, die werd behandeld met azitromycine. Ze ontkende het gebruik van recreatieve drugs tijdens de zwangerschap, en de zwangerschap verliep verder zonder problemen. Haar vliezen scheurden ten tijde van de geboorte en zij had geen klinische tekenen van chorioamnionitis. De baby huilde snel na de geboorte en had Apgar scores van 9 en 9 op 1 min en 5 min, respectievelijk. De umbilicale arteriële pH was 7,34 met een base-overschrijding van -3.

De baby werd op 1,5 uur leeftijd overgebracht naar de neonatale intensive care unit wegens schrikkerigheid en prikkelbaarheid. Bij lichamelijk onderzoek werden geen dysmorfe kenmerken waargenomen; zijn temperatuur was 37,2°C, de hartslag was 168 slagen/min, de ademhalingsfrequentie was 50 slagen/min tot 60 slagen/min, de bloeddruk was 74/33 mmHg en hij had hypertonie van alle ledematen. De rest van het systemisch onderzoek was binnen de normale grenzen. Vooronderzoeken waaronder bloedglucose, calcium, natrium, fosfor en een sepsis-onderzoek waren normaal. De moeder meldde een voorgeschiedenis van migraine en nam tot zes tabletten Tylenol 3 (acetaminophen en codeïne) per dag tijdens het laatste trimester van haar zwangerschap. Omdat men drugsontwenning vermoedde, werd een drugstest in de urine verricht en het resultaat was positief voor opiaten, die werden geïdentificeerd als codeïne en de metabolieten daarvan, norcodeïne en morfine. Finnegan neonatale onthoudingssyndroom scores (5) werden geregistreerd en varieerden van 14 tot 22 in de eerste 24 uur, met de scores afnemend na de opname. Hij werd conservatief behandeld en zijn symptomen en neonatale abstinentiesyndroomscores verbeterden zonder dat farmacologische therapie nodig was voor de definitieve resultaten van de urinedrugstesten. Op dag 6 was de baby asymptomatisch, at hij goed, was hij goed aangekomen en werd hij naar huis ontslagen.

DISCUSSIE

Tylenol (werkzame stof acetaminophen) is een populair Noord-Amerikaans merk van medicijnen waarvoor reclame wordt gemaakt voor het verlichten van pijn, het verminderen van koorts en het verlichten van de symptomen van allergie, verkoudheid, hoest en griep. Er zijn verschillende formuleringen van Tylenol op de markt met verschillende combinaties van medicijnen. De moeder van deze zuigeling nam Tylenol 3 tegen migraine. Een tablet Tylenol 3 bevat 300 mg acetaminofen, 15 mg cafeïne en 30 mg codeïnefosfaat. De moeder nam dagelijks ongeveer zes tabletten Tylenol 3, wat neerkomt op een codeïne-inname van 180 mg/dag.

Codeïne, een opioïde derivaat, is een veelgebruikt bestanddeel van pijnstillende en hoeststillende preparaten. Ongeveer 50% tot 70% van de codeïne wordt geconjugeerd met glucuronzuur tot codeïne-6-glucuronide in de lever (6). Ongeveer 10% tot 15% van de codeïne wordt door het cytochroom P450 (CYP)-enzym 3A4 N-gedemethyleerd tot norcodeïne. Tussen 0% en 15% van codeïne wordt O-gedemethyleerd tot morfine, de meest actieve metaboliet, door CYP2D6, die op zijn beurt onmiddellijk wordt glucuronideerd tot morfine-3-glucoronide en in mindere mate tot morfine-6-glucoronide en via de nieren wordt uitgescheiden (6). In foetale levermicrosomen treedt geen O-demethylering van codeïne op, terwijl de N-demethylering vergelijkbaar is met die bij volwassenen (7). De eliminatiesnelheid van morfine via de nieren en de lever is verlaagd bij pasgeborenen. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van codeïne bij kinderen en volwassenen is 2 tot 4 uur. Neonaten en zuigelingen hebben een langere halfwaardetijd, tot 6 uur, als gevolg van verminderde glucuronidatie (8,9).

Het CYP2D6-gen is sterk polymorf, en het genotype van CYP2D6 bepaalt de snelheid van het metabolisme van codeïne. Afhankelijk van hun CYP2D6-genotype worden personen ingedeeld in slechte metaboliseerders, extensieve metaboliseerders en ultrarapide metaboliseerders. Slechte metabolisten zijn niet in staat codeïne efficiënt om te zetten in morfine en ervaren als gevolg daarvan mogelijk geen verlichting van de pijn. Ultrarapide metaboliseerders kunnen codeïne te efficiënt metaboliseren, hetgeen tot morfine-intoxicatie leidt. Polymorfismen van CYP2D6 kunnen levensbedreigend zijn voor sommige baby’s die borstvoeding krijgen. Er is een geval gerapporteerd van neonataal overlijden als gevolg van opioïdvergiftiging via de moedermelk van een moeder die codeïne voorgeschreven had gekregen voor episiotomiepijn (10).

We konden slechts een paar rapporten vinden van ontwenning na codeïnegebruik bij niet-verslaafde moeders. In 1965 beschreven Van Leeuwen et al. (1) het eerste geval van ontwenning van codeïne bij een pasgeborene van een niet-verslaafde moeder. De moeder had dagelijks tussen zes en acht korrels (389 mg tot 518 mg) codeïne en tussen 60 en 80 korrels (3888 mg tot 5184 mg) acetylsalicylzuur ingenomen gedurende acht weken voor de bevalling voor borstkanker met pathologische fractuur en huidabcessen. De pasgeborene werd behandeld voor de symptomen en reageerde goed op subcutane codeïne en fenobarbital. In 1980 meldden Mangurten en Benawra (2) ontwenning van codeïne bij twee zuigelingen van niet-verslaafde moeders. De moeders van deze zuigelingen gebruikten hoestmedicatie die codeïne bevatte samen met andere middelen. In 1997 meldden Khan en Chang (3) een zuigeling die met 34 weken was geboren met NWS. De moeder van het kind had gedurende twee maanden voor de bevalling een pijnstiller met codeïne ingenomen, in een dosis van ten minste 90 mg codeïne per dag, ter verlichting van ernstige hoofdpijn en lage rugpijn. De diagnose werd met 48 uur uitgesteld en werd gesteld na een grondiger onderzoek naar de inname van geneesmiddelen door de moeder.

Ondanks de beschikbaarheid van verschillende scoringsystemen voor onthouding, is geen ervan als standaard aangenomen. Finnegan neonatale onthoudingsscore, bestaande uit gewogen scores van 31 items, werd gebruikt voor het monitoren van NWS in onze eenheid (5). Farmacologische behandeling is aangewezen wanneer de totale abstinentiescore ≥8 is gedurende drie opeenvolgende evaluaties. De indicaties voor medicamenteuze behandeling omvatten toevallen, slechte voeding, diarree en braken met als gevolg overmatig gewichtsverlies en dehydratie, onvermogen om te slapen en koorts die geen verband houdt met een infectie (4).

NWS kan een levensbedreigende aandoening zijn en kan zich voordoen in situaties die normaal gesproken geen verdenking zouden wekken voordat de symptomen zich voordoen. De uitkomst van baby’s geboren uit moeders met middelenmisbruikproblemen is niet in detail bestudeerd. Kandall et al. (11) meldden een verhoogd risico op wiegendood bij gebruik van opioïden. Zuigelingen die antenataal aan opiaten zijn blootgesteld, hebben een verhoogd risico op een ongunstige neurologische ontwikkeling, met name cognitieve en psychomotorische stoornissen, op de leeftijd van 18 maanden en drie jaar (12).

Met de beschikbaarheid van vrij verkrijgbare preparaten die grotere doses codeïne bevatten, kan NWS een groter probleem vormen. Behandeling met verdovende pijnstillers tijdens de zwangerschap moet indien mogelijk worden vermeden en er moet worden nagedacht over andere alternatieven. Als dit niet mogelijk is, is prenatale counseling essentieel met betrekking tot de effecten van de medicijnen op de zich ontwikkelende foetus en de neiging tot NWS.

CONCLUSIES

Er moet een gedetailleerde anamnese van de moeder worden afgenomen, met inbegrip van zowel voorgeschreven als niet-voorgeschreven medicijnen, met duidelijke kennis over de bestanddelen van elk medicijnpreparaat. Hierdoor kunnen vertragingen bij de diagnose en onnodige onderzoeken en behandelingen worden voorkomen. Ook moeten aanbevelingen worden gedaan voor waarschuwingsetiketten op codeïnepreparaten, met name voor gebruik tijdens de zwangerschap en de lactatie. We willen de noodzaak benadrukken van prenatale counseling voor vrouwen die verdovende pijnstillers gebruiken.

,

,

.

,

,

, vol.

(pg.

–

)