Nieuwe gentherapie voor zeldzame genetische aandoening metachromatische leukodystrofie

EMA heeft aanbevolen een vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie te verlenen voor de gentherapie Libmeldy voor de behandeling van metachromatische leukodystrofie (MLD), een zeldzame overgeërfde stofwisselingsziekte die het zenuwstelsel aantast. Libmeldy is geïndiceerd voor gebruik bij kinderen met de “late infantiele” of “vroege juveniele” vorm van MLD, van wie is vastgesteld dat zij drager zijn van het defecte gen, maar die nog geen symptomen hebben ontwikkeld. Het is ook geïndiceerd bij kinderen bij wie de diagnose vroeg-juveniele vorm is gesteld en die symptomen beginnen te ontwikkelen, maar nog in staat zijn zelfstandig te lopen en voor het begin van cognitieve achteruitgang.

Er is momenteel geen genezing voor MLD, een ziekte die wordt veroorzaakt door een fout in het gen dat een enzym produceert dat arylsulfatase A (ARSA) wordt genoemd. Dit leidt tot een opeenhoping van stoffen genaamd sulfatiden in het centrale en perifere zenuwstelsel. De hierdoor veroorzaakte schade leidt tot een progressief verlies van motorische functies en cognitieve vermogens en uiteindelijk tot de dood.

Rondeweg de helft van de patiënten met het defecte ARSA-gen vertoont de eerste symptomen voor en tot de leeftijd van drie jaar. Wanneer de symptomen bij peuters verschijnen, is het verloop van de ziekte doorgaans ernstig; de meeste kinderen verliezen het vermogen om te lopen of te praten binnen enkele maanden na de eerste symptomen en meer dan 75% zal binnen vijf jaar overlijden. Daarom is er een onvervulde medische behoefte voor deze patiënten.

De ziekte kan ook later in de kindertijd of tijdens de volwassenheid optreden. Ook bij deze patiënten gaat de motorische en cognitieve functie achteruit en zij overlijden uiteindelijk aan de ziekte, zij het langzamer dan bij de vroeg ontstane vormen van de ziekte.

Libmeldy is een geneesmiddel voor gentherapie, waarvoor CD34+ hematopoëtische stam- en progenitorcellen worden verzameld uit het eigen beenmerg van de patiënt of uit gemobiliseerd perifeer bloed. Deze cellen worden gemodificeerd om een functioneel gen in te bouwen voor de productie van het ARSA-enzym. Wanneer de gemodificeerde cellen als eenmalige infusie opnieuw bij de patiënt worden geïnjecteerd, zullen de cellen naar verwachting het ARSA-enzym gaan produceren dat de ophoping van sulfatiden in de zenuwcellen en andere cellen van het lichaam van de patiënt afbreekt.

In zijn algemene beoordeling van de beschikbare gegevens kwam het Comité voor geavanceerde therapieën (CAT), het comité van deskundigen van het EMA voor geneesmiddelen op basis van cellen en genen, tot de conclusie dat de voordelen van Libmeldy zwaarder wegen dan de mogelijke risico’s bij patiënten met de late infantiele of vroege juveniele vorm van MLD die nog geen symptomen hebben en bij patiënten met de vroege juveniele vorm met beginnende symptomen van de ziekte. In klinische studies toonde Libmeldy aan dat het het meest effectief was bij patiënten die nog geen symptomen hadden ontwikkeld. Zodra zij het geneesmiddel hadden gekregen, bleven hun prestaties met betrekking tot de cognitieve en motorische functie gehandhaafd en waren vergelijkbaar met die van hun gezonde leeftijdgenoten tijdens de observatieperiode.

Bij patiënten met de vroege juveniele vorm van MLD, die al symptomen vertoonden toen zij Libmeldy voor het eerst kregen, waren de effecten echter minder uitgesproken. Er werd een mogelijk tragere achteruitgang van de motorische functie gezien, terwijl de cognitieve functie behouden bleef in vergelijking met wat bekend is over de ziekteprogressie bij onbehandelde patiënten. Hoe verder de ziekte reeds gevorderd was bij deze patiënten, hoe minder positieve effecten konden worden gezien. Daarom concludeerde het CAT dat bij patiënten met een vroege juveniele vorm van MLD die al symptomen hebben ontwikkeld, het behandelingssucces maximaal is als de kinderen op het moment van diagnose, screening voor behandeling en behandeling nog zelfstandig kunnen lopen en geen tekenen van cognitieve achteruitgang hebben.

De belangrijkste bijwerkingen die in proeven werden waargenomen, waren koorts en een verminderd vermogen om infecties te bestrijden (febriele neutropenie), ontsteking van de mond en lippen (stomatitis) en het maag-darmkanaal (slijmvliesontsteking). Deze bijwerkingen houden verband met het conditioneringsmedicijn dat wordt gebruikt om het kind voor te bereiden op behandeling met Libmeldy.

Zoals bij alle hematopoëtische stamcelinterventies bestaat er een theoretisch risico dat patiënten op latere leeftijd maligniteiten zoals leukemie of lymfoom ontwikkelen.

Het CHMP, het comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik van het EMA, was het eens met de conclusies van het CAT en beval goedkeuring van Libmeldy bij deze patiënten aan. Als onderdeel van zijn aanbeveling voor een vergunning voor het in de handel brengen, verzocht het comité het bedrijf een patiëntenregister te gebruiken om meer te weten te komen over de werkzaamheid en veiligheid van het geneesmiddel op lange termijn. De resultaten van dit registeronderzoek zullen periodiek ter beoordeling aan het EMA worden voorgelegd.

Het bedrijf is ook verzocht maatregelen voor te stellen om de totale tijd die nodig is om de patiënt van het geïndividualiseerde product te voorzien, op veilige wijze te verkorten. Dit komt omdat behandeling effectiever is vóór het begin van de symptomen of in de aanwezigheid van vroege milde symptomen, voordat de symptomen ernstiger worden en de ziekte snel progressief is.

Behandeling met Libmeldy mag alleen worden uitgevoerd in gekwalificeerde gespecialiseerde behandelcentra, en patiënten en hun verzorgers moeten extra voorlichtingsmateriaal ontvangen om hen te waarschuwen voor de symptomen van leukemie en lymfoom.

Het door het CHMP goedgekeurde advies is een tussenstap op de weg van Libmeldy naar toegang voor patiënten. Het advies zal nu naar de Europese Commissie worden gezonden met het oog op de goedkeuring van een besluit over een vergunning voor het in de handel brengen in de hele EU. Zodra een vergunning voor het in de handel brengen is verleend, zullen besluiten over prijs en vergoeding op het niveau van elke lidstaat worden genomen, rekening houdend met de potentiële rol/het gebruik van dit geneesmiddel in de context van het nationale gezondheidssysteem van dat land.

Noten:

• De aanvrager van Libmeldy is Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V.
• Libmeldy is op 13 april 2007 aangewezen als weesgeneesmiddel voor de behandeling van metachromatische leukodystrofie. Tijdens de ontwikkeling is meermalen protocolassistentie verleend om richtsnoeren te krijgen voor de kwaliteitsaspecten en het klinische studieprogramma, waaronder het aantonen van significante voordelen.
• Na dit positieve CHMP-advies zal het Comité voor weesgeneesmiddelen (COMP) beoordelen of de aanwijzing als weesgeneesmiddel moet worden gehandhaafd.