Over Don Quichot en roze puffers: multi-orgaan verlies van weefsel COPD

“Del poco dormir y del mucho learning, se le secó el cerebro, de manera que vino a perder el juicio” ; dat wil zeggen: “Door weinig slaap en veel lezen droogden zijn hersenen op, zodat hij zijn verstand verloor”. Het is onbekend of Don Miguel de Cervantes, of zijn beroemdste personage, Don Quichot, ooit tabak hebben geprobeerd, die in die tijd nieuw werd verhandeld uit de Nieuwe Wereld. Wij nodigen u echter uit om Frank Netter’s prachtige “pink puffer” en “blue bloater” illustraties opnieuw te bekijken, iconische beelden van de klassieke chronische obstructieve longziekte (COPD) fenotypes van emfyseem en chronische bronchitis. Hebben zij enige gelijkenis met respectievelijk Alonso Quijano (Don Quichot) en zijn beste vriend, de heer Sancho Panza (figuur 1) ?

COPD blijft ons verrassen. In dit nummer van het European Respiratory Journal doen Celli et al. verslag van een verfijnde analyse van het ECLIPSE-cohort en stellen zij een nieuwe COPD-subgroep/-fenotype voor, “multi-organ loss of tissue” (MOLT) genoemd. Deze MOLT-patiënten zouden emfyseemprogressie en een verhoogd weefselverlies in andere lichaamscompartimenten vertonen, waardoor een overmatig verlies van longweefsel optreedt (resulterend in een versnelde afname van het geforceerde expiratoire volume in 1 s en hogere emfyseemscores bij hoge-resolutie computertomografie (CT)), dat ook gepaard gaat met verlies van extrapulmonair weefsel (lagere body mass index (BMI), vetvrije massa-index en functionele capaciteit). Er wordt verondersteld dat deze veranderingen verband houden met abnormaal weefselbehoud en geassocieerd zijn met slechtere klinische resultaten (meer exacerbaties, ziekenhuisopnames en mortaliteit). Interessant is dat MOLT COPD-patiënten minder gediagnosticeerde cardiovasculaire comorbiditeiten en minder systemische ontsteking hadden, met een laag serum interleukine-8, surfactant protein D en soluble receptor for advanced glycation end product, maar een hoger serum club cell protein 16. Het metabolomics profiel was ook verschillend in MOLT versus de rest van de COPD patiënten.

Resultaten van de huidige studie zijn consistent met eerder geïdentificeerde fenotypen bij patiënten met COPD. Burgel et al. rapporteerden dat een klinisch fenotype van personen met COPD bestond uit patiënten met ernstige luchtstroombeperking, hoge percentages emfyseem met uitgebreide alveolaire destructie op CT-scans en hyperinflatie, lage BMI, osteoporose, en lage percentages cardiovasculaire comorbiditeiten. In een andere studie van dezelfde groep, waarbij >6000 COPD-patiënten werden onderzocht, werd een eenvoudig algoritme vastgesteld voor de identificatie van klinische COPD-fenotypes . In overeenstemming met het MOLT fenotype hadden patiënten zonder cardiovasculaire comorbiditeit of diabetes ook ernstige luchtstroombeperking, een lage BMI, een hoog aantal exacerbaties en een hoog sterftecijfer. Het MOLT fenotype komt ook overeen met gegevens van Vanfleteren e.a. , die clusters van systematisch gescreende comorbiditeiten bij COPD patiënten onderzochten, en meldden dat cachexie vaak geassocieerd was met emfyseem en osteoporose, maar niet met hart- en vaatziekten. Het is verder verleidelijk te speculeren dat rimpels in het gezicht, die in verband zijn gebracht met COPD en emfyseem , deel uitmaken van hetzelfde fenotype, dat verband houdt met weefselverlies (in dit geval elastine-gerelateerd). Zeer recentelijk hebben Fingleton e.a., in een keurige, innovatieve studieopzet met een dubbele replicatie van Chinese en Nieuw-Zeelandse COPD-fenotypes, ook enkele MOLT-achtige kenmerken geïdentificeerd binnen hun Cluster A, dat ook geassocieerd was met meer gebruik van gezondheidsdiensten wat betreft bezoeken aan de spoedeisende hulp en ziekenhuisopnamen, hoewel de hoog-senitiviteit C-reactief proteïne-spiegels hoog waren.

Er zijn veel sterke punten in dit oorspronkelijke ECLIPSE bijproduct, waaronder de analyse van een groot cohort van patiënten die in topcentra uit meerdere landen zijn gerekruteerd, een uitgebreide klinische karakterisering, beeldvormingsgegevens, in sommige gevallen biologische gegevens, en de longitudinale studieopzet. Zij voldoen aan de meeste (alle) STROBE en PROGRESS eisen voor observationeel en risicovoorspellend onderzoek.

Echter, een aantal beperkingen, waarvan sommige al door deze auteurs zijn genoemd, verdienen bespreking. Ten eerste is de studie gebaseerd op beschikbare gegevens in de ECLIPSE-studie, waaruit enkele belangrijke gegevens ontbraken. Zo waren de gegevens van de CT-scan beperkt tot emfyseem, terwijl geen gegevens over bronchiale aandoeningen werden gerapporteerd. Het verlies van alveoli (en bronchiolen) gaat vaak gepaard met verdikking van de luchtwegwand in de resterende bronchiolen, die kan worden onderzocht op een CT-scan van de middelgrote luchtwegen . Het is dus waarschijnlijk dat weefselverlies in de alveoli (emfyseem) gepaard gaat met weefselwinst met verdikking van de luchtwegwand als gevolg van luchtwegontsteking en -fibrose. Ten tweede werden de gegevens over comorbiditeiten in de ECLIPSE-studie verzameld via vragenlijsten en is het denkbaar dat cardiovasculaire comorbiditeiten niet volledig werden geïdentificeerd bij sommige patiënten, waaronder die met het MOLT-fenotype, aangezien deze comorbiditeiten kunnen worden gemist wanneer ze niet systematisch worden onderzocht. Ten derde suggereren hun resultaten dat het MOLT fenotype een biologische signatuur zou kunnen hebben en dus een apart COPD endotype zou kunnen vertegenwoordigen dat geassocieerd is met specifieke biologische pathways. Het moet echter worden benadrukt dat deze biologische signatuur was gebaseerd op gegevens verkregen in een relatief kleine subset van patiënten, en het moet daarom worden beschouwd als hypothesegenererend tot op heden.

De klinische betekenis van MOLT is duidelijk, omdat de blijvend pulmocentrische kijk op COPD zou kunnen worden herzien met nieuw bewijs van schade in andere organen en lichaamssystemen dan de longen, en ook niet alleen in de latere stadia van COPD, maar misschien eerder in de natuurlijke geschiedenis ervan en zelfs bij het begin van de luchtstroombeperking . Harde COPD-eindpunten zoals ziekenhuisopnames en zelfs mortaliteit waren verhoogd bij deze MOLT-patiënten, dus verdere wegen voor onderzoek naar de onvervulde behoeften van deze patiënten worden aangemoedigd. Onafhankelijke replicaties in andere groepen patiënten zijn welkom. Speculatief kan dit MOLT COPD voorstel, binnen de COPD fenotype onderzoekswedloop, worden beschouwd als een nieuw voorbeeld van Planetaire Gezondheid, waarbij het zeer kleine wordt verbonden met het zeer grote, waarbij gevestigde principes worden geroerd met nieuw verzameld translationeel bewijs waar patiënten en uiteindelijk de wereld zelf baat bij kunnen hebben.

Er was geen gelukkig einde in Don Quichot. Na vele grote avonturen en ook vele tegenslagen liet Miguel de Cervantes Don Quichot sterven, waarbij hij de ridderlijkheid opgaf, maar zijn lucide denken volledig hervond, omringd door zijn familie en Sancho. Maar laat de fantasie de vrije loop, Don Quichot’s lichaam vertoont nog steeds gelijkenis met een cachectische, emfysemateuze, “imploderende” roze puffer, misschien met enige gelijkenis met COPD-patiënten met een MOLT fenotype. “Cosas veredes, amigo Sancho” of “Je zult dingen zien, mijn vriend Sancho”.