Pathways of Metastases from Primary Organs to the Ovaries

Abstract

Om de metastatische pathways van de primaire organen naar de ovaria te onderzoeken, onderzochten we zorgvuldig de microscopische bevindingen van 18 oorspronkelijke en 18 metastatische ovariumtumoren. Bovendien onderzochten we zorgvuldig de immunohistochemische bevindingen (Victoria blauw kleuring voor vasculaire invasie en D2-40 expressie voor lymfangio invasie) van metastatische ovariumtumoren. Er waren 4 (57%) gevallen van lymfangio-invasie van de eierstokken in de 7 maagkankers, maar er waren geen gevallen in de 6 colorectale kankers (P < 0.05). Er waren 4 (67%) gevallen van vasculaire invasie van de eierstokken en één (17%) geval van levermetastase in de 6 colorectale kankers, terwijl er geen vasculaire invasies van de eierstokken waren (P < 0.05) of geen levermetastasen in de 7 maagkankers. De patiënten met uitgezaaide ovariumtumoren afkomstig van verre organen die gelijktijdig met de oorspronkelijke kankers werden behandeld, hadden een significant slechtere prognose dan de patiënten met later behandelde ovariumtumoren (P < 0.05). Het percentage lymfatische metastasering van de maag naar de eierstok was significant hoger dan van de dikke darm naar de eierstok. Bovendien veronderstelden wij dat het percentage intravasculaire metastasering van de dikke darm naar de eierstok relatief hoger was dan van de maag naar de eierstok.

1. Inleiding

Tumoren metastaseren naar de eierstok vanuit vele organen, waaronder de maag, dunne darm, colon, rectum, galblaas, appendix, pancreas, borst, baarmoeder, eileider, en peritoneum. Tumoren uit de maag, de dikke darm en de borst zijn de 3 meest voorkomende neoplasma’s die metastaseren naar de eierstok. Novak en Gray stelden de volgende criteria voor Krukenberg tumoren: (1) kanker in de eierstok, (2) de aanwezigheid van mucineproducerende neoplastische signet-ring cellen, en (3) ovarium stromale sarcomatoïde proliferatie. Krukenberg tumoren worden gedefinieerd als gastro-intestinale kankers die metastaseren naar de eierstok. De laatste tijd wordt de term Krukenberg-tumor op ruimere schaal en losjes gebruikt om elke metastatische laesie naar de eierstok te beschrijven. Metastatische tumoren, met uitzondering van Krukenberg tumoren, vertonen de verschillende pathologische bevindingen in de eierstok. Onlangs zijn specifieke immunohistochemische methoden uitgeprobeerd om de plaats van het primaire neoplasma te identificeren.

Veel tumoren die uit primaire organen afkomstig zijn, verspreiden zich langs verschillende wegen naar de eierstokken. Directe verspreiding is een van de manieren waarop de kanker in aangrenzende organen kan doordringen. Uitzaaiing vanuit verder gelegen plaatsen gebeurt hoofdzakelijk via andere routes, bijvoorbeeld bloedvaten, lymfevaten, en oppervlakte-implantatie van intra-abdominale kankers. Er zijn veel verschillende routes van verre oorsprong, en soms zijn deze routes gemengd. Er zijn verschillende studies gerapporteerd over de metastatische routes vanuit de maag. Er zijn echter weinig rapporten over de metastatische routes van andere organen naar de eierstok.

In deze studie onderzochten wij de metastatische routes van primaire organen naar de eierstokken door de microscopische bevindingen van oorspronkelijke en gemetastaseerde ovarium tumoren zorgvuldig te onderzoeken, door onderzoek te doen naar de intra-abdominale bevindingen tijdens chirurgie en door klinisch te controleren op positieve of negatieve metastasering naar de lever of de long. Bovendien gebruikten wij immunohistochemische methoden om vasculaire of lymfangio-invasie in de eierstok op te sporen. Verder vergeleken we ook de prognose van metastatische ovariumtumoren die gelijktijdig als de primaire tumor werden behandeld, versus de prognose van metastatische ovariumtumoren die na de primaire tumor werden behandeld.

2. Methoden

Achttien patiënten met pathologisch bevestigde metastatische ovariumtumor, die tussen 2000 en 2009 in het Otsu Rode Kruis Ziekenhuis werden behandeld, werden beoordeeld. In die periode werden 200 ovariummaligniteiten en 18 (9,0%) metastatische ovariumcarcinomen bij ons vastgesteld. De oorsprong van de 18 gemetastaseerde ovariumcarcinomen waren 7 maagcarcinomen, 6 colorectale carcinomen (2 ascenderend, 1 transversaal, 1 sigmoid, en 2 rectaal), 2 appendixcarcinomen, 1 dunne darmcarcinoom, 1 galwegcarcinoom, en 1 baarmoedercorpus. Wij onderzochten pathologisch elke lymfekliermetastase van de organen van oorsprong, lymfangio en vasculaire invasie van de eierstok en directe invasie in de eierstokken, om de routes van metastasering naar de eierstokken te bepalen. Verder onderzochten wij ook peritoneale verspreiding tijdens de eerste operatie, en long- of levermetastase door MRI en CT. Verder onderzochten we ook de prognose van patiënten met gemetastaseerde ovariumtumoren en vergeleken we ovariumtumoren die gelijktijdig als de oorspronkelijke kanker werden behandeld versus ovariumtumoren die na de oorspronkelijke kanker werden behandeld.

Om de vasculaire of lymfangio-invasie van de eierstok te bestuderen, gebruikten we verschillende kleuringsmethoden. We gebruikten de Victoria blauwe kleuring voor het onderzoeken van vasculaire invasie en immunohistochemische kleuring voor D2-40 voor lymfangio invasie. Positieve delen voor de Victoria blauwe kleuring tonen elastische vezels van vaten, en positieve delen voor D2-40 tonen lymfatisch endotheel. Voor de Victoria blauwe kleuring werden de gedeparaffineerde coupes ondergedompeld in 70% alcohol gedurende 1 min, gekleurd met Victoria blauwe oplossing (Muto Pure Chemical Co., Ltd, Tokyo, Japan) gedurende 30 min, en daarna werden ze gewassen met water. Na deze procedures werden de objectglaasjes gekleurd met een routinematige hematoxyline- en eosinemethode. Voor het immunohistochemisch onderzoek van D2-40 werd de avidine-biotine peroxidase complex methode gebruikt met een Vectastain Elite ABC kit (Vector, Burlingame, CA) volgens de instructies van de fabrikant. De secties werden gedeparaffineerd en gedurende 3 minuten gekookt in een 10 mM citraatbuffer in een microgolfoven. De coupes werden geblokkeerd voor niet-specifieke binding en vervolgens ’s nachts geïncubeerd met een muis anti-D2-40 mAb (antipodoplanine monoklonale IgG, kloon D2-40, Nichirei Bioscience INC, Tokyo, Japan) bij 4°C . De secties werden vervolgens behandeld met een gebiotinyleerd paard antimuis immunoglobuline (Ig) G, gevolgd door behandeling met een avidine-biotine-peroxidase complex, en werden tenslotte gekleurd met diaminobenzidine en 0,15% waterstofperoxidase. Tegenkleuring werd uitgevoerd met Mayer’s hematoxyline.

Statistische analyses werden uitgevoerd met de chi-kwadraat toets, Fisher’s 2-tailed exact test, en Student’s t test, op lymfe invasie, vasculaire invasie, lever metastase, pathologische directe invasie, lateraliteit, en prognose.

3. Resultaten

Er werden achttien gevallen van maligne tumoren met metastase naar de eierstok geïdentificeerd. De gemiddelde leeftijd van deze patiënten was 58 jaar. De primaire tumorlocaties waren 7 maagkankers, 6 darmkankers (2 stijgende colons, 1 transversaal colon, 1 sigmoïd colon, en 2 rectums), 2 appendix, 1 dunne darm, 1 galbuis, en 1 baarmoeder endometriumkanker (Tabel 1).

We vonden 7 metastatische ovariumtumoren afkomstig van maagkankers. De gemiddelde leeftijd van deze patiënten was 53 jaar. Vijf (71%) van de 7 maagkankers hadden regionale lymfekliermetastasen (tabel 2). Immunohistochemisch hadden 4 gevallen (57%) ovarium lymfangio invasie (Figuur 1), en niemand (0%) had ovarium vasculaire invasie. Twee (29%) van de 7 maagkankers hadden peritoneale disseminatie. Er waren echter geen gevallen van lever- of longmetastasen. Wat betreft de lateraliteit van de gemetastaseerde ovarium tumor, waren 4 (57%) van de 7 bilateraal. Vier (57%) van de 7 werden behandeld op hetzelfde moment als de oorspronkelijke kankers, en 3 (43%) werden later behandeld. Alle patiënten overleden binnen 1-7 jaar na de behandeling.

Figuur 1

Immunohistochemische expressie van D2-40 in metastatische ovariumtumor afkomstig van maagkanker. Immunohistochemische analyse toonde aan dat de tumor immuunreactief is voor D2-40. Positieve gedeelten (bruin) tonen lymfatisch endotheel. We vonden de kankercellen in de lymfevaten. Dit betekent positiviteit voor lymfangio-invasie.

We vonden 6 metastatische ovariumtumoren afkomstig van colorectale kankers. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 64 jaar. Vijf (83%) van de 6 colorectale kankers hadden regionale lymfekliermetastasen (tabel 3). Immunohistochemisch had geen van hen lymfangio-invasie, maar 4 (67%) hadden vasculaire invasie naar de eierstok (figuur 2). Bovendien vonden we één patiënt met levermetastase, wat we niet hadden meegemaakt bij de maagkankers. Er waren 2 (33%) gevallen van directe invasie. Hun oorsprong was het sigmoid colon en rectum, die dicht bij de eierstokken liggen.

Figuur 2

Victoria-blauwe vlek in metastatische ovariumtumor afkomstig van opstijgende darmkanker. Positieve gedeelten (blauw) tonen elastische vezels van vaten. We vonden de kankercellen in de vaten. Dit betekent positiviteit voor vasculaire invasie.

Wat betreft de andere 5 metastatische ovariumtumoren afkomstig van niet genitale (1 galbuis, 2 appendix, 1 dunne darm) en genitale organen (1 baarmoedercorpus), was de gemiddelde leeftijd van deze patiënten 59 jaar. Geen van deze 5 gevallen had ovarium lymfangio invasie of vasculaire invasie (Tabel 3). Echter, 4 (80%) van de 5 gevallen hadden peritoneale disseminaties. In 2 (40%) van deze 5 gevallen vonden we directe pathologische invasie naar de ovaria. Dit was ongeveer dezelfde waarde als de invasie in de colorectale kankers (33%). Directe invasie werd gevonden in de ovariumtumoren van de dunne darm en het baarmoederlichaam, die alle in de buurt van de eierstokken lagen. Aangezien al deze organen aangrenzend waren, behalve de galbuis, werden alle gevallen, behalve de galbuis, tegelijk met de ovariumtumoren behandeld.

Er waren 4 (57%) gevallen van ovariumlymfangio-invasie in de 7 maagkankers, maar er was geen dergelijk geval (0%) in de 6 colorectale kankers () (Tabel 3). Er waren geen (0%) gevallen van vasculaire invasie van de eierstokken en geen gevallen van levermetastase bij de 7 maagsapkankers. Aan de andere kant waren er 4 (67%) gevallen van vasculaire invasie van de eierstokken en één (17%) geval van levermetastase in de 6 colorectale kankers. Er waren significante verschillen tussen hen (). Wij veronderstelden dat er een relatief hoger percentage vasculaire metastasering was in de colorectale kankers dan in de maagkankers.

Directe pathologische invasie in de eierstok werd met hoge frequentie waargenomen in de primaire kankers met lokalisatie dichtbij de eierstokken (dichtbij de eierstokken versus ver weg van de varies; 57% versus 0%, ) (Tabel 3). Wat betreft de lateraliteit van metastasering naar de eierstok was er echter geen significant verschil tussen de primaire kankers met lokalisatie nabij de eierstokken en verafgelegen primaire kankers van de eierstokken (57% versus 45%).

Zevenien (94%) van de 18 patiënten waren reeds overleden ondanks intensieve behandeling. Aangezien alle patiënten in een vergevorderd stadium werden behandeld, hadden zij een slechte prognose. Wij onderzochten de prognoses van de patiënten bij wie wij de gemetastaseerde ovariumtumoren gelijktijdig met de behandeling van de oorspronkelijke kankers behandelden of later en bij wie de primaire kankers zich dichtbij de eierstokken of verder van de eierstokken bevonden (tabel 3). Patiënten met gemetastaseerde ovariumtumoren afkomstig van verre organen die gelijktijdig met de oorspronkelijke kankers werden behandeld, hadden een significant slechtere prognose dan patiënten met later behandelde ovariumtumoren (tijd van primaire behandeling tot overlijden: 1,60 jaar versus 3,17 jaar, ).

4. Discussie

Tumoren kunnen naar de eierstok uitzaaien via verschillende wegen, zoals directe uitzaaiing, transcoelomische verspreiding, hematogene uitzaaiing, en lymfatische uitzaaiing . Er zijn echter veel gevallen met gemengde metastatische paden, omdat de oorspronkelijke kankers in een gevorderd stadium worden ontdekt. Het is zeer moeilijk om de specifieke verspreidingsroute van de tumor te bepalen. Het is echter mogelijk om trends in de paden van elke primaire kanker naar de eierstok voor te stellen met behulp van gedetailleerde clinicopathologische onderzoeken.

In onze studie was het percentage lymfatische metastase van de maag naar de eierstok significant hoger dan van het colon naar de eierstok. De reden hiervoor kan te wijten zijn aan de anatomie van de lymfevaten. Urogenitale lymfevat traktaten geven via de lumbale stammen aanleiding tot de receptaculum chili, die zich verbinden met de intestinale stammen. De darmstammen staan via de celiacale knopen in verbinding met de maagknopen, de leverknopen, de pancreaticolineale knopen en de mesenteriale knopen (superieure mesenteriale en mesocolische knopen). Aangezien de afstand van het receptaculum chili tot de maagknopen korter is dan tot de mesenteriale knopen, metastaseren maagkankercellen gemakkelijk via het receptaculum chili naar de urogenitale lymfvatenstrengen, die de eierstokken bevoorraden. Al-Agha en Nicastri suggereerden ook dat lymfatische uitzaaiing de meest waarschijnlijke route was voor metastasering van maagkanker naar de eierstokken. Hun mening ondersteunt onze hypothese.

In onze studie was het percentage vasculaire metastasering van het colo-rectum naar de eierstok significant hoger dan van de maag naar de eierstok (met behulp van immunohistochemische methoden). Bovendien had men levermetastase bij de colorectale kankers. Wij suggereren dat de reden hiervoor is dat het aantal, de oppervlakte, en het volume van de vaten in de dikke darm allemaal groter zijn dan die van de maag. Moore et al. rapporteerden dat de route van metastasering van het colon naar de eierstok vermoedelijk via hematogene paden verloopt, omdat de lateraliteit van de metastasering naar de eierstok bij colonkankers niet overeenkwam met de kant van de primaire laesie.

De kankers die voortkwamen uit de oorsprong van primaire tumoren met locatie in de buurt van de eierstokken hadden meer kans om de eierstokken direct binnen te dringen dan kankers die voortkwamen uit verder gelegen organen (). Al deze organen en eierstokken zijn intrapelviene weefsels en zijn dus met elkaar verbonden door het buikvlies. De primaire kankers met locatie dicht bij de eierstokken dringen echter niet altijd aan dezelfde kant de eierstok binnen. Er was in deze studie geen significant verschil in metastatische lateraliteit naar de eierstok tussen primaire kankers met lokalisatie dichtbij de eierstokken en verder weg gelegen primaire kankers van de eierstokken. Wanneer de primaire kankers met lokalisatie dichtbij de eierstokken aanwezig zijn in het midden van het bekken of in de appendix, dan zullen de kankers waarschijnlijk invaseren naar beide eierstokken.

De afwezigheid van residuele ziekte na behandeling en een beperkte ziekte-omvang zijn gunstige prognostische factoren voor gemetastaseerde ovariumtumoren . De hoeveelheid resttumor na primaire chirurgie is waarschijnlijk een prognostische factor . De prognose van patiënten met gemetastaseerde ovariumtumoren is over het algemeen slecht, omdat de primaire tumoren in een vergevorderd stadium worden aangetroffen . Daarom bestudeerden wij de verschillen in prognose tussen tijd en ruimte. De patiënten met metastatische ovariumtumoren afkomstig van verre organen die gelijktijdig met de primaire kankers werden behandeld, hadden een significant slechtere prognose dan patiënten met later behandelde ovariumtumoren (tijd van primaire behandeling tot overlijden: 1,60 jaar versus 3,17 jaar, ). Dit betekent dat de eerstgenoemde patiënten verre metastasen hadden op het moment van de eerste chirurgische behandeling, terwijl de laatstgenoemde patiënten geen verre metastasen hadden op het moment van hun primaire operatie. Kortom, de patiënten met distante metastasen op het moment van de primaire operatie hadden een slechtere prognose dan de patiënten zonder distante metastasen.

5. Conclusie

Het percentage lymfatische metastasen van de maag naar de eierstok was significant hoger dan van de dikke darm naar de eierstok. Bovendien veronderstelden wij dat het percentage intravasculaire metastasering van het colo-rectum naar de eierstok relatief hoger was dan van de maag naar de eierstok.

Belangenverstrengeling

De auteurs meldden geen potentiële belangenverstrengeling.