PMC

Discussie

Wij rapporteren de grootste case-serie en de eerste gedetailleerde analyse van autonome symptomen, autonome testen, cutane innervatie, begeleidende microvasculaire complicaties en longitudinale follow-up van patiënten met het acute begin van neuropathie geassocieerd met glycemische controle. Onze gegevens tonen aan dat behandelingsgeïnduceerde neuropathie een omkeerbare aandoening is die wordt gekenmerkt door ernstige pijn, autonome disfunctie en ongemyeliniseerde zenuwvezelschade na snelle en aanhoudende glucoseregulatie bij personen met een historisch slechte glycemische controle. Alle proefpersonen meldden een verbetering van de pijn na vele maanden van voortgezette glucose controle, en degenen met type 1 diabetes in het bijzonder hadden verbeterde autonome symptomen, autonome testen en zenuw vezel dichtheid. De gegevens suggereren diffuse schade aan de ongemyeliniseerde en licht gemyeliniseerde zenuwvezels die in de tijd samenhangt met de snelle verbetering in glucose controle. Bovendien was er parallelle verslechtering van diabetische retinopathie, ook een microvasculaire complicatie van diabetes, wat een mogelijke gemeenschappelijke onderliggende pathofysiologie suggereert.

De pijn in ons cohort verschilde van die waargenomen bij proefpersonen met de gegeneraliseerde pijnlijke polyneuropathie geassocieerd met diabetes. Ten eerste was de pijn ernstiger en meer refractair voor therapeutische interventies; de pijn werd door alle proefpersonen beoordeeld met 10 op een schaal van 10, ondanks behandeling met meerdere medicijnen. Ten tweede, bij alle proefpersonen begon de pijn binnen 6 weken na een snelle glucosecontrole. Ten derde, hoewel de pijn symmetrisch en lengte-afhankelijk was bij de meerderheid van de patiënten, meldde een derde van de type 1 diabetespatiënten gegeneraliseerde pijn; proximale en/of gegeneraliseerde pijn is eerder gemeld bij deze aandoening.3, 5, 18, 19 Ten vierde was geëvoceerde pijn – hyperalgesie en allodynie – aanwezig bij 60% van de proefpersonen (80% van de type 1 proefpersonen en 40% van de type 2 patiënten); een grotere prevalentie dan bij distale symmetrische polyneuropathie.20 Tenslotte was de pijn bij alle proefpersonen zelfbegrensd.

In tegenstelling tot veel rapporten over acute pijnlijke neuropathie,2, 3, 13 had geen van de personen in ons cohort diabetische neuropathische cachexie. Slechts een van onze proefpersonen, een mannelijke patiënt met type 2 diabetes, die opzettelijk een dieet volgde om de glycemische controle te verbeteren, meldde substantieel gewichtsverlies. Alle 7 van de vrouwen met type 1 diabetes hadden een verre geschiedenis van diabetische anorexia. Deze vrouwen onthielden opzettelijk insuline (in de meeste gevallen in de adolescentie) om gewichtsverlies te induceren. Het gewichtsverlies ging ten minste 6 maanden en gemiddeld bijna 6 jaar vooraf aan het begin van de acute pijnlijke neuropathie. Eerdere rapporten van diabetische anorexia hebben het begin van pijn bij gewichtsverlies vermeld, maar bij onze proefpersonen waren er geen rapporten van gewichtsverlies met pijn. In alle gevallen bleef het gewicht stabiel tot de hervatting van het insulinegebruik en de daaruit voortvloeiende gewichtstoename.7 Bovendien, in tegenstelling tot rapporten van diabetische neuropathische cachexie5 en andere rapporten van door behandeling veroorzaakte neuropathie4 waar de symptomen een hoogtepunt bereikten op het dieptepunt van gewichtsverlies en verdwenen met gewichtstoename, ontwikkelde de pijn zich bij deze vrouwen na de gewichtstoename. Hoewel het niet waarschijnlijk is dat de diabetische anorexia een directe aanleiding was voor de acute pijnlijke neuropathie, is het mogelijk dat het een predispositie creëerde voor latere zenuwschade.

Alle personen met door behandeling veroorzaakte neuropathie hadden bewijs van autonome disfunctie bij testen en vertoonden symptomen van autonome stoornissen die vaker voorkwamen en ernstiger waren dan bij patiënten met gegeneraliseerde diabetische perifere neuropathie.21 Zo had 69% van ons cohort een systolische bloeddruk die > 20mmHg daalde (78% van type 1 en 43% van type 2). Ter vergelijking, in het Rochester bevolkingsonderzoek naar gegeneraliseerde neuropathie waren bloeddrukdalingen van > 20 mmHg aanwezig bij 22,9% van de type 1 en 16,2% van de type 2 patiënten. In ons cohort had zelfs na 18 maanden 31% van de patiënten bloeddrukdalingen van >20 mmHg (22% bij type 1 en 43% bij type 2).

Symptomen van autonome disfunctie kwamen vaker voor en waren ernstiger bij personen met type 1-diabetes, vooral met betrekking tot symptomen van orthostatische intolerantie en gastro-intestinale functie. Urinefrequentie, nocturie en anhidrosis werden vaker gerapporteerd bij personen met type 2 diabetes, hoewel het onduidelijk is of deze toename te wijten is aan verschillen in leeftijd en geslacht.

Alle proefpersonen hadden ook een verslechtering van hun retinopathie binnen 1 jaar na strenge controle. Deze observatie is consistent met eerdere rapporten van onverwachte verslechtering van de retinopathie bij personen met type 1 en type 2 diabetes die optraden kort na het begin van intensieve behandeling met insuline. Het risico van vroegtijdige verslechtering van de retinopathie neemt toe met elk procentpunt dat de A1C daalt.22 De oorzaak van de vroegtijdige verslechtering van de retinopathie is niet bekend. Cytokines en trofische factoren, waaronder de mitogene cytokine, vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), insuline groeifactor (IGF), IL-6, IL-8 en TNF-α zijn betrokken bij de pathogenese van diabetische retinopathie. Er wordt verondersteld dat upregulatie van deze cytokines en trofische factoren, geassocieerd met intensieve glycemische controle, verantwoordelijk is voor de vroege verslechtering van retinopathie.23-25

Ook de onderliggende pathofysiologie van deze acute door behandeling geïnduceerde neuropathie is niet bekend. Voorgestelde mechanismen zijn onder meer de ontwikkeling van epineuriale arterioveneuze shunting die endoneuriale ischemie veroorzaakt,2 apoptose door plotseling gebrek aan glucose,26 recurrente hypoglykemie die resulteert in microvasculaire neuronale schade,27, 28 ectopische pijn van regenererende zenuwvezels,19 ectopisch vuren van regenererende axonuitlopers19 (waarschijnlijk door kanaal- of receptoropregulatie) en door insuline geïnduceerde verlaging van de endoneuriale zuurstofspanning door het openen van arterioveneuze shunts.2 Zenuwen van streptozotocine-geïnduceerde diabetische ratten lijken resistent tegen dit hypoxische effect van insuline, maar bij controle van hyperglycemie treedt deze gevoeligheid weer op.29 Een direct verband met hypoglycemie lijkt onwaarschijnlijk; hypoglycemische neuropathie betreft bij voorkeur de motorische zenuwen.30 Hoewel de mogelijkheid van een voedingstekort is geopperd wanneer door behandeling veroorzaakte neuropathie optreedt in combinatie met gewichtsverlies, maakt de afwezigheid van gewichtsverlies bij onze proefpersonen die etiologie onwaarschijnlijk.

Wij en anderen hebben onlangs een toename van proinflammatoire cytokines waargenomen in combinatie met experimentele hypoglykemie.31, 32 Verhoogde cytokine niveaus, waaronder interleukine-1β, interleukine-6 en tumor necrose factor-α zijn in verband gebracht met pijnlijke neuropathie.33-35 We hebben ook een verminderde autonome functie waargenomen na experimentele hypoglykemie.36 Dus, acute behandeling geïnduceerde neuropathie en verergering van retinopathie na intensieve glycemische controle kunnen een gemeenschappelijk onderliggend pathofysiologisch mechanisme hebben dat upregulatie van proinflammatoire cytokines inhoudt. Recente gegevens suggereren dat activatie van microglia met daaropvolgende cytokineproductie ten grondslag kan liggen aan zowel de pathogenese van verslechterende retinopathie na intensieve glycemische therapie als aan door behandeling geïnduceerde neuropathie.37, 38 Microgliale activatie is aanwezig in humane en preklinische modellen van diabetische retinopathie, en in preklinische modellen van neuropathische pijn waarin microgliale activatie met daaropvolgende upregulatie van cytokines en chemokines bijdraagt aan de ontwikkeling en instandhouding van neuropathische pijn.39, 40 Al met al suggereren deze gegevens een extra hypoglykemie gerelateerd pathofysiologisch mechanisme en bieden potentiële doelen voor therapeutische interventie.

Surale zenuw biopten zijn gerapporteerd in 8 patiënten in 4 verschillende studies, met resultaten die variabel verlies van gemyeliniseerde vezels, acute axonale degeneratie en enkele clusters van regenererende, gemyeliniseerde vezels onthulden,4-6, 13 bevindingen vergelijkbaar met andere gepubliceerde gegevens over sural zenuwen pathologie in diabetes.41, 42 Er zijn geen rapporten van een follow-up biopsie in deze acute pijnlijke neuropathie personen.

Van de 8 personen in onze studie met huidbiopsies, hadden allen borderline of abnormale zenuwvezel dichtheden aan het distale been. Morfologische afwijkingen, waaronder grote zwellingen op kleine zenuwvezels, werden gezien bij verschillende personen (supplementaire figuur 2). De verminderde IENFD op proximale plaatsen werd meestal gezien bij personen met meer wijdverspreide distributie van pijn, maar niet in alle gevallen. De personen met proximale pijn die normale IENFD hadden in de distale en proximale dijen, hadden meer prominente zenuwvezel zwellingen. Wij, en anderen, hebben gerapporteerd dat grote zenuwvezel zwellingen geassocieerd zijn met een afname in intra-epidermale zenuwvezel dichtheid.15, 43 Echter, de personen met grote zwellingen bij wie de biopten 1 jaar later werden herhaald hadden geen afname in IENFD en hadden geen morfologische afwijkingen. Deze gegevens suggereren dat als de prikkel voor zenuwbeschadiging wordt weggenomen, zenuwvezelzwellingen niet noodzakelijkerwijs een achteruitgang in intra-epidermale zenuwvezeldichtheid hoeven te voorspellen.44, 45

De gevallen in dit rapport benadrukken dat symptomen, tekenen en objectieve metingen van kleine gemyeliniseerde en ongemyeliniseerde zenuwvezels kunnen verbeteren bij patiënten met een langdurige geschiedenis van zeer slechte glucosecontrole. Na 18 maanden van verbeterde glucosecontrole, waren er verbeteringen in pijn, symptomen en testen van autonome functie, en IENFD. De verbeteringen bij personen met type 2-diabetes waren niet zo duidelijk als bij personen met type 1-diabetes. Er zijn verschillende factoren die de verschillen tussen deze groepen kunnen verklaren. Met name personen met type 1 diabetes waren jonger, hadden minder co-morbide medische aandoeningen zoals hyperlipidemie en hypertensie, bekende risicofactoren voor diabetische polyneuropathie,46 en hadden uiteindelijk een betere glucosecontrole (A1C gemiddelde van 6,3) in vergelijking met personen met type 2 diabetes (A1C gemiddelde van 8,1). Desondanks verbeterde zelfs bij de patiënten met type 2 diabetes de pijn aanzienlijk. Wij suggereren dat ‘behandelingsgeïnduceerde neuropathie’ de aandoening nauwkeuriger omvat dan de historische term ‘insuline-neuritis’.