PMC

DISCUSSION

Verminderde eetlust was de meest frequente gedetecteerde bijwerking van methylfenidaat in de huidige studie. Bijna driekwart (74,3%) van ons cohort of hun ouders meldden verminderde eetlust tijdens de behandeling met methylfenidaat. In overeenstemming hiermee werd in een meta-analyse van placebogecontroleerde gerandomiseerde trials van kortwerkend methylfenidaat bij kinderen het laagste aantal bijwerkingen gerapporteerd voor verminderde eetlust (4), gevolgd door slapeloosheid (7). Waarschijnlijke variaties in de frequentie ervan uit verschillende onderzoeken kunnen verband houden met de toegediende dosis. Door methylfenidaat veroorzaakte verminderde eetlust is voornamelijk mild, dosisafhankelijk en kan na verloop van tijd verdwijnen. Het kan ook worden beheerst door gebruik te maken van eenvoudige strategieën, zoals het nemen van de medicatie bij of na een maaltijd, het stimuleren van voedingsmiddelen met een hoge calorische dichtheid, en het aanbieden van avond-/bedtijdsnacks.

Vorige studies en reviews toonden slaapstoornissen aan als een veel voorkomende bijwerking van stimulantia zoals methylfenidaat. Op basis van polysomnografie kunnen verschillende slaapafwijkingen, waaronder vertraagd begin, kortere duur en vertraagde snelle oogbewegingen, in verband worden gebracht met methylfenidaat. Volgens ouderlijke rapporten komen slaapproblemen ongeveer 3 keer vaker voor bij kinderen met ADHD die methylfenidaat krijgen dan onbehandelde personen. Aan de andere kant kunnen slaapstoornissen een intrinsiek onderdeel zijn van ADHD bij kinderen en is de behandeling met stimulantia zelfs in verband gebracht met klinische verbetering van slaapstoornissen. Het onderscheiden van methylfenidaat-geïnduceerde slaapstoornissen van intrinsieke kenmerken van ADHD bij deze aandoening kan moeilijk zijn. Slaapstoornissen als gevolg van methylfenidaat zijn over het algemeen dosis-gerelateerd en van voorbijgaande aard. Efron e.a. stelden bijvoorbeeld dat kort- en langdurig gebruik van stimulantia geassocieerd zijn met slaapstoornissen bij respectievelijk 70% en 29% van de personen. Het percentage slaapstoornissen in onze studiepopulatie was 47,2%. Verschillen in de frequentie van methylfenidaat-gerelateerde slaapafwijkingen kunnen worden verklaard door verschillende oorzaken, waaronder de dosis methylfenidaat, de duur van de behandeling en de methode om bijwerkingen op te sporen (ouder- of zelfrapportage vs. polysomnografie). Methylfenidaat-gerelateerde slaapstoornissen kunnen worden beheerst door benaderingen zoals het geven van doses vroeger op de dag, het weglaten of verminderen van de middag/avond dosis, en het veranderen van langwerkende naar kortwerkende preparaten.

Ondanks dat 11,2% van de studiepopulatie een geschiedenis van epilepsie had voor het starten van methylfenidaat, werd verergering van hun epilepsie tijdens de behandeling met methylfenidaat niet gedocumenteerd door elektro-encefalografie (EEG) monitoring of het afnemen van de voorgeschiedenis van patiënten of hun ouders. Het is aangetoond dat methylfenidaat de aanvalsdrempel verlaagt en het begin van de aanval bevordert, en het aantal aanvallen bij kinderen met ADHD onder stimulerende therapie wordt geschat op twee keer zo vaak als bij de algemene bevolking. Aan de andere kant had tussen 6,1% en 30,1% van de kinderen met ADHD een afwijkend EEG. Er is redelijk bewijs dat toediening van stimulantia veilig is bij ADHD patiënten met gecontroleerde epilepsie. In dit verband meldden Gucuyener e.a. dat methylfenidaat effectief was in het onder controle houden van ADHD zonder dat er een aanval optrad en zonder verandering in de gemiddelde aanvalsfrequentie bij patiënten met respectievelijk EEG-afwijkingen op de basislijn en epilepsie. Stimulantia kunnen daarom worden overwogen als een optie voor epileptische kinderen met ADHD, vooral wanneer de aanvallen goed onder controle zijn.

In het huidige onderzoek ervoer meer dan een derde (35,7%) van de personen een milde tic of herhaalde onwillekeurige bewegingen tijdens de behandeling met methylfenidaat. Geen van hen leidde tot verlaging van de dosis methylfenidaat, staken of toevoegen van een middel om deze bewegingsstoornissen te verlichten. Stimulantia kunnen mogelijk tics induceren of verergeren op een dosisafhankelijke manier. In ongeveer 65 gerapporteerde gevallen verergeren stimulantia de ernst van de tics. Retrospectieve case reviews ondersteunen deze bevinding. Niettemin, net als bij slaapafwijkingen en epilepsie, heeft ongeveer 20% van de kinderen met ADHD ook te maken met onderliggende chronische tic stoornissen. Bovendien suggereert een overzicht van recentere studies dat de meeste stimulant-geassocieerde tics en bewegingsstoornissen mild en van voorbijgaande aard zijn, en dat de voordelen van ADHD behandeling met stimulantia aanzienlijk opwegen tegen het potentiële risico van het ontwikkelen van tics en herhaalde onwillekeurige bewegingen. In ernstige of langdurige gevallen moet methylfenidaat worden vervangen door een niet-stimulerend middel zoals clonidine.

De enige cardiovasculair gerelateerde bijwerking van methylfenidaat was milde hartkloppingen die werden waargenomen bij bijna eenvierde (22,9%) van ons cohort. Er werd geen gedocumenteerde episode van klinisch significante aritmie of hypertensie tijdens de behandeling met methylfenidaat opgetekend in hun office-diagrammen. Ervan uitgaande dat geen van de studiepopulatie bekende onderliggende cardiovasculaire ziekten had. In overeenstemming met onze bevindingen tonen de meeste placebogecontroleerde, dubbelblinde studies van methylfenidaat aan dat de medicatie veilig is vanuit cardiovasculair oogpunt bij kinderen als er geen onderliggende cardiovasculaire pathologie is. Bij ontvangers van methylfenidaat kan gemiddeld een bescheiden stijging van de polsslag met 1-6 spm en van de bloeddruk met 3-4 mmHg optreden. Tussen januari 1992 en februari 2005 werden echter 18 gevallen van plotseling overlijden tijdens de behandeling met methylfenidaat, 14 bij kinderen en 4 bij volwassenen, gemeld aan het Adverse Event Reporting System van de Food and Drug Administration (FDA). Daarom heeft de FDA een boxed warning toegevoegd over het cardiale risico van methylfenidaat en benadrukt dat zowel de patiënt als zijn/haar familie een zorgvuldige cardiovasculaire anamnese moeten afnemen (vooral met betrekking tot plotse dood en ventriculaire aritmie) voordat met de behandeling wordt begonnen. Screening van basislijn elektrocardiogrammen wordt ook gesuggereerd, maar is niet verplicht. Patiënten die tijdens de behandeling met methylfenidaat relevante symptomen van cardiovasculaire aandoeningen ontwikkelen, zoals inspanningsangina pectoris, moeten onmiddellijk een zorgvuldige cardiale evaluatie ondergaan.

Dermatologische bijwerkingen van methylfenidaat die in ons cohort werden vastgesteld, waren koude extremiteiten (21,13%), toegenomen zweten (11,27%), huiderupties (huiduitslag zonder pruritus ), haaruitval (4,23%), en acne (1,41%). Er werden geen maatregelen zoals dosisvermindering, medicatiestaking of ondersteunende therapie toegepast om deze bijwerkingen te beheersen. De door de fabrikant verstrekte productmonografie vermeldt een aantal cutane reacties zoals huiduitslag en urticaria zonder de frequentie ervan te bepalen. Vier gevallen van perifere vasculopathie verdacht voor methylfenidaat werden ook beschreven door Syed en Moore. Ten minste drie gevallen van methylfenidaat-gerelateerde huiduitslag (twee ontwikkelden zich in het scrotum) zijn gemeld in de literatuur. Deze werden behandeld door ofwel medicatieontwenning of desensibilisatie. Reversibele en tijdelijke alopecia secundair aan methylfenidaat is ook gemeld. Voor zover wij weten, is er geen enkel geval van methylfenidaat-gerelateerde acne in de relevante wetenschappelijke literatuur vermeld. Ondanks het aanhouden van acne bij beide patiënten, gaf de arts er de voorkeur aan door te gaan met methylfenidaat om een optimale therapeutische respons te bereiken. Medicijnen die de noradrenaline- en dopamine-neurotransmitters beïnvloeden, kunnen mogelijk zweetafwijkingen veroorzaken. In dit verband kunnen bijvoorbeeld tricyclische antidepressiva zoals imipramine, nortriptyline en amitriptyline hyperhidrose induceren bij maximaal 14% van de ontvangers ervan, waarschijnlijk door stimulatie van perifere adrenerge receptoren. Hoewel het niet specifiek in de literatuur wordt vermeld, kan dit ook gelden voor methylfenidaat als noradrenaline- en dopamineheropnameremmer die hyperhidrose kan veroorzaken. Regelmatige controle van patiënten onder behandeling met methylfenidaat met betrekking tot dermatologische bijwerkingen kan nuttig zijn voor een vroege diagnose en effectievere behandeling van deze bijwerkingen.

Alle methylfenidaat gerelateerde bijwerkingen op één na (hoofdpijn) werden gecategoriseerd als mild niveau 1 en 2 met betrekking tot de Hartwig schaal. Bovendien werden, op basis van de WHO-definitie, geen ernstige bijwerkingen vastgesteld. Dit is in overeenstemming met wat routinematig in de klinische praktijk wordt waargenomen. Het risico van ernstige bijwerkingen met methylfenidaat is echt zeldzaam. Niettemin, zoals opgemerkt door Merkel en Kuchibhatla in hun review over de veiligheid van stimulerende behandeling bij ADHD, kunnen ernstige bijwerkingen van methylfenidaat, zoals hartcomplicaties, worden ondergerapporteerd en onderschat als gevolg van kleine steekproefgroottes, korte duur van de follow-up, en nadelen van het opsporen van bijwerkingen. Alle gedetecteerde ADRs werden vastgesteld als niet te voorkomen omdat alle zeven vragen van de Schumock en Thornton vragenlijst (bv. het geven van ongepaste dosis en interval, positieve geschiedenis van geneesmiddelallergie of bijwerking, en aanwezigheid van potentiële geneesmiddel-geneesmiddel interacties) negatief werden beantwoord. Tot nu toe is in geen enkel gepubliceerd klinisch onderzoek gekeken naar de voorkombaarheid, de ernst en de ernst van bijwerkingen van methylfenidaat. Deze kenmerken van de veiligheid van methylfenidaat verdienen meer aandacht.

Resultaten van het huidige onderzoek toonden aan dat alle (100%) ADHD-kinderen onder behandeling met methylfenidaat ten minste één bijwerking ontwikkelden. Veel orgaansystemen van methylfenidaatontvangers waren betrokken bij bijwerkingen. Anorexia, prikkelbaarheid en slapeloosheid waren de meest voorkomende methylfenidaat-gerelateerde bijwerkingen. Er werden twee gevallen van acne na inname van methylfenidaat geregistreerd die niet eerder in de relevante literatuur zijn gemeld. Op één na werden alle methylfenidaat-gerelateerde bijwerkingen (hoofdpijn) gecategoriseerd als mild. Er werden geen vermijdbare of ernstige bijwerkingen vastgesteld. Onze voorlopige gegevens kunnen worden gebruikt om een database op te zetten over de veiligheid van methylfenidaat, speciaal voor Iraanse kinderen met ADHD.