PMC
Nefrologen zijn dol op formules. Het is leuk om wiskundig te voorspellen wat de natuur op het punt staat te doen of te verklaren wat zij al heeft gedaan. Formules verheffen ons boven onze collega’s en onze studenten, die vol ontzag naar het schoolbord staren om zuur-base- en vloeistof-elektrolytproblemen uit te leggen die hen vaak verbijsterd achterlaten.
Het is echter belangrijk dat we ons niet te veel laten meeslepen door onze wiskundige vrienden. De meeste formules die we gebruiken zijn schattingen gebaseerd op klinische redeneringen, beperkte klinische gegevens of biochemische metingen van onzekere geldigheid. De fractionele natriumuitscheiding (FENa) geeft ons een schatting van de fractionele natriumuitscheiding, maar is gebaseerd op de serum- en urinecreatinineconcentraties, die een onvolmaakte schatting van de glomerulaire filtratie opleveren; de voorspellende waarde ervan voor het onderscheiden van prerenale azotemie van andere oorzaken van nierschade is gebaseerd op zeer beperkte gegevens. Een correctiefactor die wij jarenlang hebben gebruikt om het serumnatrium te corrigeren voor de osmotische waterverschuiving ten gevolge van hyperglykemie was gebaseerd op redenering vanuit een leunstoel; een andere schatting, die velen van ons in de plaats daarvan hebben gebruikt, was gebaseerd op één klein experiment waarbij de bloedglucose bij vrijwilligers werd verhoogd met somatostatine, toegediend met 5% dextrose in water. De transtubulaire kaliumgradiënt (TTKG), die wij hebben gebruikt om de kaliumsecretie in het aldosteron-gevoelige distale nefron te definiëren, is gebaseerd op klinische redeneringen, aangevuld met laboratoriumexperimenten die onjuist bleken te zijn; de makers ervan adviseren hem niet te gebruiken, maar veel nefrologen houden er nog steeds aan vast.
In dit nummer van Clinical Kidney Journal beoordelen Hahna et al. de nauwkeurigheid van vier vergelijkingen die zijn voorgesteld om de reactie te voorspellen van de serumnatriumconcentratie op intraveneuze vloeistoffen die verschillende concentraties natrium en kalium bevatten; geen van de voorspellingen was nauwkeurig genoeg om de therapie te sturen. Al deze formules zijn gebaseerd op een experiment dat >50 jaar geleden werd uitgevoerd door Edelman et al. , die een groep patiënten identificeerden met sterk variërende serumnatriumconcentraties; zij maten uitwisselbaar natrium, uitwisselbaar kalium en totaal lichaamswater met behulp van isotopen; en leidden vervolgens met behulp van lineaire regressie een formule af die de natriumconcentratie in plasmawater aan deze variabelen relateerde. De vergelijking die naar voren kwam had een y-intercept, d.w.z. de regressielijn ging niet door nul, zoals te verwachten zou zijn indien natrium en kalium eenvoudigweg opgeloste stoffen in een volume water zouden zijn. In feite is een aanzienlijk deel van het natrium dat isotopisch wordt gemeten niet vrij in oplossing, maar in feite gebonden aan grote macromoleculen, proteoglycanen genaamd, in huid, kraakbeen en botten.
Er zijn verschillende redenen waarom formules er niet in slagen de respons van serumnatriumconcentratie op onze therapieën nauwkeurig te voorspellen. De serumnatriumconcentratie wordt bepaald door de hoeveelheid natrium en kalium die in de lichaamsvloeistoffen is opgelost, en door het volume van het lichaamswater:
Veel clinici en sommige formules richten zich uitsluitend op het effect van intraveneuze vloeistoffen op deze relatie: een oplossing waarvan de concentratie van (Na + K) hoger is dan die van plasma zal naar verwachting de serumnatriumconcentratie verhogen, terwijl een oplossing met een lagere concentratie van (Na + K) deze naar verwachting zal verlagen; de grootte van de respons wordt berekend met een algebraïsche herformulering van de Edelman et al. waarbij het elektrolytgehalte van de intraveneuze oplossing aan de teller en het volume aan de noemer van de vergelijking worden toegevoegd.
Voorspellende formules die het verlies van urine-elektrolyten en water negeren, zijn gedoemd te mislukken. Het moet duidelijk zijn dat de netto balansen van natrium, kalium en water (input – output) in aanmerking moeten worden genomen. Verliezen van urine-elektrolyten en water hebben vaak een grotere invloed op de serumnatriumconcentratie dan intraveneuze vloeistoffen. De serumnatriumconcentratie van een hypernatremische patiënt met volledige diabetes insipidus die dagelijks 12 liter verdunde urine (500 mL/uur) uitscheidt, zal blijven stijgen tijdens de infusie van 5% dextrose in water met 250 mL/uur; formules die alleen op vochtinname zijn gebaseerd, zullen de correctie van hypernatremie met 1 mEq/L/uur foutief voorspellen.
Sommige formules houden rekening met urineverliezen, waarvoor metingen van de natrium- en kaliumconcentraties in de urine en van het urinevolume nodig zijn. Dergelijke metingen zijn echter slechts enkele beelden van wat vaak een complexe film is; bij de behandeling van hyponatriëmie kan de samenstelling van de urine in de loop van de behandeling abrupt veranderen. Neem bijvoorbeeld een patiënt met hyponatriëmie als gevolg van een iatrogeen syndroom van inadequate antidiuretische hormoonsecretie (SIADH) door desmopressine. De elektrolytenconcentratie in de urine kan bij presentatie hoger zijn dan in het plasma, maar als desmopressine wordt gestaakt, zal de urine verdund raken zodra het antidiuretische effect van het geneesmiddel is afgenomen; de elektrolytenconcentraties in de urine zullen dan snel dalen terwijl het urinevolume toeneemt, en de serumnatriumconcentratie zal veel sneller stijgen dan de formule voorspelt.
Annderszijds, als zoutoplossingen worden gegeven aan patiënten met persisterende SIADH, zal volume-expansie uiteindelijk een natriurese uitlokken, en, als de osmolaliteit van de urine hoger is dan de osmolaliteit van het plasma, kan uitscheiding van zout in een hypertone urine er juist toe leiden dat het serumnatrium daalt, het tegenovergestelde van de respons die de formule voorspelt.
Een onverwachte waterdiaurese komt vrij vaak voor tijdens de behandeling van ernstige hyponatriëmie en leidt vaak tot onbedoelde overcorrectie. In een retrospectieve serie patiënten met serumnatriumconcentraties <120 mEq/L die werden behandeld met 3% zoutoplossing, was de stijging van het serumnatrium hoger dan de stijging die werd voorspeld door de oorspronkelijke Adrogue-Madias-vergelijking (uitsluitend gebaseerd op het initiële serumnatrium en de samenstelling van de intraveneuze vloeistoffen) bij 74,2% van de patiënten; de gemiddelde correctie bij overcorrectoren was 2,4 maal de voorspelde waarde. Onbedoelde overcorrectie was het gevolg van gedocumenteerde waterdiarese bij 40% van de patiënten. De oorzaak van waterretentie bij de meeste patiënten met ernstige hyponatriëmie is omkeerbaar. Zodra de oorzaak van de waterretentie (hypovolemie, thiazidediuretica, antidepressiva, desmopressine, cortisoldeficiëntie of voorbijgaande SIADH door pijn, stress of misselijkheid) is geëlimineerd, wordt de antidiuretische hormoonspiegel maximaal onderdrukt en kan de daaropvolgende waterdiurese de serumnatriumconcentratie verhogen met meer dan 2 mEq/L/uur, wat overeenkomt met het effect van een infusie van 3% zoutoplossing met 150 mL/uur. Om overcorrectie te voorkomen moet de clinicus ofwel het urinewaterverlies aanvullen met 5% dextrose in water, ofwel het verlies stoppen door desmopressine toe te dienen. Een andere mogelijkheid is om op een dergelijke waterdiarese te anticiperen en deze proactief te behandelen met desmopressine aan het begin van de behandeling, waardoor een toestand van iatrogene SIADH ontstaat, waarbij urinewaterverliezen als variabele worden geëlimineerd; de serumnatriumconcentratie wordt dan verhoogd met de gelijktijdige infusie van 3% zoutoplossing. Met de gelijktijdige toediening van desmopressine en 3% zoutoplossing is de stijging van de serumnatriumconcentratie beter voorspelbaar, maar de werkelijke stijging van de serumnatriumconcentratie kan nog steeds afwijken van wat de formules voorspellen.
De Nguyen-Katz vergelijking is de meest rigoureuze voorspellende formule, omdat deze, in tegenstelling tot andere, het vervelende y-intercept bevat dat in de oorspronkelijke lineaire regressie van Edelman et al. wordt gevonden. Zoals eerder vermeld, heeft het intercept waarschijnlijk een biologische betekenis; het weerspiegelt het onoplosbare natrium dat gebonden is aan anionische plaatsen op proteoglycanen in huid, kraakbeen en bot. Onnauwkeurige voorspellingen zullen met deze vergelijking nog steeds voorkomen als de samenstelling van de urine in de loop van de therapie verandert. Zelfs als de elektrolytenconcentraties en het volume van alle inname en uitvoer continu zouden kunnen worden gemeten, en veranderingen in de samenstelling zouden kunnen worden vastgelegd en geteld, is het nog steeds mogelijk dat het werkelijke natrium afwijkt van de concentratie die door de vergelijking wordt voorspeld. De Nguyen-Katz vergelijking gaat ervan uit dat het intercept in de vergelijking van Edelman et al. constant is. In feite zijn er aanwijzingen dat natrium gebonden aan proteoglycanen kan dienen als een reservoir dat ofwel overtollig natrium uit de oplosbare pool kan absorberen ofwel eraan kan bijdragen wanneer er een tekort aan natrium is; dergelijke uitwisselingen tussen oplosbare en gebonden natriumpools zouden de intercept een variabele maken in plaats van een constante.
De meeste voorspellende vergelijkingen gaan ervan uit dat elektrolyten de enige oplosmiddelen zijn die de serumnatriumconcentratie veranderen. Dit is niet altijd waar. Artsen zijn bekend met het effect van hyperglykemie en exogene oplosmiddelen zoals mannitol op de serumnatriumconcentratie. Intracellulaire organische osmolyten kunnen ook van invloed zijn op de serumnatriumconcentratie. Deze soluten spelen een belangrijke rol bij de aanpassing van de hersenen aan hyponatriëmie en hypernatriëmie; depletie van osmolyten in de hersencellen bij hyponatriëmie en accumulatie van extra osmolyten bij hypernatriëmie minimaliseren de verandering in celvolume die bij deze stoornissen optreedt. Organische osmolyten zijn ook aanwezig in andere cellen en kunnen mogelijk de relatie tussen lichaamselektrolyten en serumnatriumconcentratie veranderen . Bijvoorbeeld, depletie van intracellulaire organische osmolyten als reactie op chronische hyponatriëmie zou resulteren in een verschuiving van intracellulair water naar de extracellulaire vloeistof, waardoor de zwelling van de cellen wordt geminimaliseerd, maar de serumnatriumconcentratie wordt verlaagd. Aanvulling van cel-osmolyten tijdens correctie van hyponatriëmie zou resulteren in een verschuiving van water terug naar de cellen, en een grotere verhoging van de serumnatriumconcentratie dan zou worden voorspeld door een formule gebaseerd op de Edelman et al. vergelijking. Een dergelijk verschijnsel werd vermoed in een serie van ernstig hyponatriëmische patiënten die werden behandeld met 3% zoutoplossing en desmopressine . Men zou verwachten dat na verloop van tijd, als gevolg van volume-expansie, het verlies van natrium door de urine tijdens de toediening van hypertone zoutoplossing zou versnellen, waardoor het effect van de intraveneuze vloeistof op de serumnatriumconcentratie zou worden afgezwakt. In feite gebeurde het tegenovergestelde; de toename van serumnatrium in reactie op hypertonisch zout was groter op de tweede dag van het protocol, zoals zou kunnen optreden bij tijdsafhankelijke aanvulling van verloren intracellulaire organische osmolyten.
Minieme verschillen tussen werkelijke en voorspelde veranderingen in de serumnatriumconcentratie zijn nu belangrijker dan in het verleden. Het was vroeger in de mode om de serumnatriumconcentratie binnen een paar uur “half te corrigeren”. Het is nu bekend dat deze praktijk bij patiënten met ernstige hyponatriëmie vaak leidt tot osmotisch demyelinisatiesyndroom. De meeste instanties bevelen nu correcties van 4-6 mEq/L/dag aan om deze complicatie te voorkomen. Met zulke kleine doelen kan een afwijking van 1-2 mEq/L van de voorspelde stijging niet langer worden getolereerd. Nefrologen moeten hun enthousiasme voor voorspellende formules beteugelen en in plaats daarvan vertrouwen op een strategie die intellectueel misschien minder bevredigend is, maar uiteindelijk succesvoller: bij het vaststellen van de serumnatriumconcentratie, meet de serumnatriumconcentratie en meet deze vaak.
(Zie gerelateerd artikel van Hanna et al. The utility and accuracy of four equations in predicting sodium levels in dysnatremic patients. Clin Kidney J (2016) 9: 530-539.)