PMC

Multiple sclerose (MS) treft momenteel ~2,5 miljoen mensen wereldwijd. De diagnose MS wordt meestal gesteld bij jonge volwassenen en is meestal niet fataal, wat betekent dat mensen lang leven met MS. Getroffen personen lijden meestal aan progressieve lichamelijke en/of cognitieve handicaps, waaronder vaak vermoeidheid (89,6%), depressie (53,9%), geheugenverlies (49,0%), motorische of zintuiglijke disfunctie (76,4%, 70,4%) en urine-incontinentie (50,8%). Deze invaliditeit weegt op patiënten, naasten en verzorgers, en kost de economie miljarden dollars per jaar.

MS is een chronische, progressieve, demyeliniserende neurodegeneratieve ziekte die wordt aangedreven door een afwijkend immuunsysteem dat de hersenen en het ruggenmerg aantast. Neuronaal verlies en atrofie van de hersenen, die zelfs in een vroeg stadium van de ziekte zichtbaar zijn, worden beschouwd als het belangrijkste mechanisme van onomkeerbare lichamelijke en cognitieve invaliditeit bij MS. Er zijn nog steeds geen effectieve behandelingen die deze processen aanpakken, wat grotendeels te wijten is aan een gebrek aan begrip van wat neurodegeneratie veroorzaakt. Wat veroorzaakt neurodegeneratie bij MS? Het proces van wijdverspreide progressieve neurodegeneratie vereist meer dan de vorming van acute demyeliniserende laesies aangedreven door een auto-immuunaanval. Anderen hebben voorgesteld dat leeftijd, ijzeraccumulatie, chronische microgliale activatie, mitochondriale disfunctie en glutamaat-excitotoxiciteit (allemaal goed gekarakteriseerde mechanismen die leiden tot neuronale schade) zouden kunnen bijdragen aan factoren die leiden tot neuronale celdood bij MS. Onlangs is ook geopperd dat er sprake zou kunnen zijn van een directe auto-immuunaanval op neuronen.

Maar laten we even een stap terug doen en de topografische verdeling van de pathologie bij MS begrijpen. Plaatselijke laesies van actieve demyelinisatie kunnen tijdens een MS-recidief op MRI worden gevisualiseerd en verschijnen in het ruggenmerg en/of de hersenen als plaatselijke versterkende laesies die gewoonlijk met bloedvaten zijn geassocieerd. Interessant is dat een andere veel voorkomende zone van demyelinisatie zich bevindt in de periventriculaire regio in de diepe grijze en witte stof (Haider et al., 2014). Deze laesies grenzen meestal direct aan de ventrikels en volgen typisch hun omtrek grenzend aan de cerebrospinale vloeistof (CSF). In de meest gevorderde stadia van MS worden opvallende patronen van oppervlakkige corticale laesies wijdverspreid, waarbij de omtrek van de corticale grijze stof die de CSF-rijke subarachnoïdale ruimte bekleedt, is aangetast (Haider et al, 2014).

Regio’s van laesievorming hebben geen bias voor witte of grijze stof, eerder liggen hun biases in hun nabijheid van de bloed-hersenbarrière (BBB) of bloed-cerebrale ruggenmergvloeistofbarrière (BCSFB), en na verloop van tijd, grenzend aan de CSF-rijke subarachnoïdale ruimte. Aangezien immuuncellen het centrale zenuwstelsel binnendringen via de BBB en de BCSFB, zijn deze regio’s van laesievorming niet verwonderlijk. Men denkt dat de infiltratie van myeline-reactieve T-lymfocyten de initiërende mechanismen zijn. In deze ontstekingsgebieden worden gliacellen en neuronen aangetast. Nabijgelegen oligodendrocyten en neuronen raken beschadigd en sterven af. Microglia en astrocyten worden ook reactief en dragen bij tot ziekteprocessen. Microglia dragen bij tot oxidatieve stress via oxidatieve burst, die wordt beschouwd als een belangrijke pathologische oorzaak van MS. Astrocyten daarentegen nemen kenmerkende hypertrofische morfologieën aan en verspreiden zich van actieve plaatsen van demyelinisatie tot normaal uitziend hersenweefsel, en spelen waarschijnlijk een vroege en actieve rol bij MS. Andere cellen, zoals oligodendrocyte progenitorcellen en neurale stamcellen, staan in de rij om bij te dragen aan regeneratieve gebeurtenissen. Oligodendrocyte progenitor cellen worden gerekruteerd op plaatsen van demyelinisatie, waar zij differentiëren in remyeliniserende oligodendrocyten via een aantal mechanismen. Neurale stamcellen bezitten een opmerkelijk vermogen om zich te specialiseren in neuronen of gliale cellen, en worden beschouwd als doelwit voor therapie tegen MS. Hersenendotheelcellen verliezen hun werkzaamheid als barrièrecellen van de tight junction, waardoor een weg ontstaat voor het binnendringen van ongewenste en neurotoxische stoffen in het CZS. Pericyten zijn ook betrokken bij de pathologie van MS, waarbij fenotypische veranderingen overeenkomen met de ernst van de ziekte.

Ependymale cellen in MS: Ependymale cellen zijn een type gliacellen die zich in het CZS bevinden en waarvan de rol bij MS nog onvoldoende is bestudeerd. Het zijn eenvoudige gecilieerde epitheelcellen met een radiale gliale oorsprong, die het gehele ventriculaire oppervlak van het CZS en het centrale kanaal van het ruggenmerg bekleden (Del Bigio, 2010). Als zodanig zijn ependymale cellen het meest overheersende celtype dat geassocieerd is met CSF. Belangrijk is dat zij het enige celtype zijn dat zich bevindt tussen de CSF en diepe witte en grijze stof periventriculaire laesies bij MS. Ependymale cellen vormen zowel een immunologische barrière als een partiële barrière die het bidirectionele transport van moleculen tussen de ventriculaire CSF en de interstitiële vloeistof regelt. Ependymale cellen blijken een integrale rol te spelen in de klaring van toxische metabolieten, de detectie van nutriënten en de metabole regulatie in de hersenen. Zij bevatten een primair cilium dat circulerende moleculen in de liquor waarneemt en plukjes beweeglijke trilhaartjes die de laminaire doorstroming van de liquor aan het ventrikeloppervlak in stand houden. Ependymale cellen zijn ook uitgerust met gap junctions, adherens junctions, en gespecialiseerde transporters die selectief transport van moleculen mogelijk maken (Del Bigio, 2010).

Onderzoekers hebben bewijs geleverd dat suggereert dat ependymale cellen gevoelig zijn voor ontsteking en pathologisch worden bij MS (Nathoo et al., 2016; Lisanti et al., 2005; Schubert et al., 2019). Met behulp van MRI-technologie ontdekten Lisanti et al. (2005) een uniek patroon geassocieerd met het ependyma van MS-patiënten, dat zij “het ependymale ‘Dot-Dash’-teken” noemden. Op beelden van vloeistofafgewogen inversieherstel beschreven zij een “stip” als een ronde hyperintense onregelmatigheid van het ependymale onderoppervlak met een diameter die groter is dan de dikte van een ernaast liggende “streep”. Het “Dot-Dash”-teken is specifiek en gevoelig voor de opsporing van MS, vooral bij jongere patiënten (leeftijd < 50; specificiteit 71,9%, gevoeligheid 95,7%) (Lisanti et al., 2005). Ons eigen werk heeft gesuggereerd dat deze cellen bijzonder kwetsbaar zijn voor celdood; volwassen ependymale cellen zijn niet in staat om langer dan enkele uren in vitro te overleven, zelfs niet onder ondersteunende omstandigheden (Shah et al., 2018). In gevallen van neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer en MS, suggereert ons voorlopige werk dat deze cellen kwetsbaar zijn voor abnormale morfologie in pathologische hersenen. We vonden dat grote delen van de ependymale laag verloren gingen (verder dan normale veroudering); en veel van de ependymale cellen die overbleven projecteerden niet langer processen in het parenchym (ongepubliceerde observaties).

Zoals vermeld, zijn ependymale cellen betrokken bij CSF circulatie en deze cellen lijken pathologisch te worden in MS (Lisanti et al., 2005). Schubert et al. (2019) volgden de CSF-stroom bij personen met MS, en vonden dat de snelheid van CSF-circulatie bij patiënten met MS significant was afgenomen in vergelijking met gezonde personen. CSF is een belangrijke weg voor het verplaatsen van parenchymale bijproducten, waaronder cellulaire afvalstoffen die zich verzamelen in de interstitiële vloeistof, ter voorbereiding op uitscheiding. CSF stroomt vanuit de ventriculaire holten, langs de subarachnoïdale ruimte en uit de hersenen naar de drainerende lymfeknopen. Deze stroming verloopt in een hoog tempo: de gemiddelde persoon circuleert 2 tot 3 keer per 24 uur CSF. Net als bij MS leidt veroudering tot veranderingen in het ependyma (Todd et al., 2018). Maar, in tegenstelling tot MS, is ependymale celdysfunctie relatief goed bestudeerd bij veroudering. Bij veroudering verdunt de ependymale laag aanzienlijk doordat astrocyten tegelijkertijd juncties vormen met residente ependymale cellen. Bovendien is er een uitgesproken vermindering van de dichtheid van beweeglijke cilia aan de apicale oppervlakte van ependymale cellen en een accumulatie van lipiden. Als gevolg hiervan hoopt zich in de oudere hersenen waarschijnlijk metabolisch afval op dat afkomstig is van de hersenen. Het belangrijkste is dat ependymale celschade en periventriculaire afwijkingen zijn gecorreleerd met neurocognitieve achteruitgang (Todd et al., 2018). Of ependymale celdysfunctie de cognitieve achteruitgang veroorzaakt die wordt waargenomen bij MS-patiënten, moet nog worden onderzocht (Chiaravalloti en DeLuca, 2008). In ependymale cel-geassocieerde gen knock-out studies vertonen proefdieren vaak hersenatrofie, neuroinflammatie, periventriculaire demyelinisatie en ventriculaire vergroting, die kenmerken zijn van MS-pathologie (Liu et al., 2014; Juurlink, 2015). Of ependymale celdisfunctie bijdraagt aan een van deze pathologische kenmerken die bij MS-patiënten worden waargenomen, is niet onderzocht.

Bij MS maakt de vroege dominantie van periventriculaire laesies, die grenzen aan de CSF, gekoppeld aan de uiteindelijke accumulatie van laesies grenzend aan de CSF in de subarachnoïdale ruimte, het zeer waarschijnlijk dat de aanwezigheid en progressieve accumulatie van CSF-geassocieerde factoren bijdraagt aan de ziekte. Aangezien ependymale cellen het belangrijkste celtype zijn dat interageert met CSF, en het belangrijkste barrièreceltype zijn dat tussen CSF en periventriculaire MS-laesies ligt, is het zeer waarschijnlijk dat deze cel wordt beïnvloed door CSF-gerelateerde factoren bij MS. Er zijn verschillende ontstekingsbevorderende cytokines en cellen, evenals puin, die circuleren in de CSF van MS-patiënten; waaronder pro-inflammatoire factoren zoals, interferon-gamma (INFγ), Cxcl12, tumornecrosefactor, interleukine-2, en interleukine-22 (Magliozzi et al., 2018). Of de accumulatie van CSF-geassocieerde factoren in MS wordt aangedreven door ependymale celdisfunctie is onbekend, en of ependymale celdisfunctie direct bijdraagt aan MS-hersenpathogenese en MS-symptomen, of een secundair gevolg is, blijft onduidelijk.

Er zijn waarschijnlijk veel mechanismen die ependymale celdisfunctie en -dood aandrijven in pathologische toestanden (figuur 1). In het bijzonder zijn ependymale cellen gevoelig voor bepaalde cytokines, waaronder Cxcl12 en INFγ (Shah et al., 2018). Interessant is dat reeds is aangetoond dat INFγ geassocieerd is met veroudering en cognitieve achteruitgang, geassocieerd met progressie van MS. Myeline fragmenten die in de CSF van MS patiënten terechtkomen, veroorzaken waarschijnlijk ook schade aan ependymale cellen (Laabich et al., 1991). Daarnaast hebben T-helpercellen bij MS waarschijnlijk een directe interactie met ependymale cellen via Fas-FasL-binding, en kunnen ze ook bijdragen aan het disfunctioneren of afsterven van ependymale cellen (Shah et al., 2018).

Voorgestelde mechanismen van moleculaire interacties tussen CSF-geassocieerde factoren en ependymale cellen bij MS.

Cytokines, zoals INFγ en Cxcl12, evenals myeline puin circuleren in de CSF van MS-patiënten. Ependymale cellen zijn uitgerust met receptoren die bindingsaffiniteit hebben voor INFγ en Cxcl12, en zijn ook gevoelig gebleken voor myeline-geïnduceerde schade. Bovendien interageren T-helpercellen bij MS waarschijnlijk rechtstreeks met ependymale cellen via Fas-FasL binding, en kunnen ze bijdragen tot disfunctie of dood van ependymale cellen. Gemaakt met BioRender.com. CSF: cerebrospinale vloeistof; INF: interferon; MS: multiple sclerose.

Conclusie: Als schade aan ependymale cellen, direct of indirect, disfunctie veroorzaken op enig punt binnen het ingewikkelde circulatiesysteem van de hersenen, is het mogelijk dat de verwijdering van cellulair afval ontoereikend is en een opeenhoping van toxische, schadelijke factoren kan veroorzaken. Hoewel er bewijs is dat ependymale cellen kwetsbaar zijn voor disfunctie bij ziekte, is de studie van ependymale celbiologie in de context van MS en ontsteking kritisch onderbestudeerd. Het ontcijferen van de precieze rol(len) van ependymale cellen in MS zal hopelijk nieuwe therapeutische doelen onthullen om mensen met deze ziekte effectief te behandelen.