RANITIDINE TABLETS – 300 MG

Pharmacokinetiek:

Absorptie: Ranitidine wordt voor 50% geabsorbeerd na orale toediening, vergeleken met een intraveneuze (IV) injectie met gemiddelde piekspiegels van 440 tot 545 ng/mL die 2 tot 3 uur na een dosis van 150 mg optreden. De absorptie wordt niet significant belemmerd door de toediening van voedsel of maagzuurremmers. Propantheline vertraagt en verhoogt enigszins de piekbloedspiegels van ranitidine, waarschijnlijk door het vertragen van de maaglediging en de transittijd. In één onderzoek is gemeld dat gelijktijdige toediening van antacida met een hoge sterkte (150 mmol) bij nuchtere proefpersonen de absorptie van ranitidine vermindert.
Distributie: Het verdelingsvolume is ongeveer 1,4 L/kg. De serumeiwitbinding is gemiddeld 15%.
Metabolisme: Bij de mens is het N-oxide de belangrijkste metaboliet in de urine; dit bedraagt echter < 4% van de dosis. Andere metabolieten zijn het S-oxide (1%) en het desmethyl ranitidine (1%). De rest van de toegediende dosis wordt in de ontlasting teruggevonden. Onderzoek bij patiënten met leverdisfunctie (gecompenseerde cirrose) wijst uit dat er kleine, maar klinisch onbelangrijke veranderingen zijn in de halfwaardetijd, distributie, klaring en biologische beschikbaarheid van ranitidine.
Excretie: De belangrijkste uitscheidingsroute is de urine, waarbij ongeveer 30% van de oraal toegediende dosis in 24 uur als onveranderd geneesmiddel in de urine wordt verzameld. De renale klaring is ongeveer 410 ml/min, wat wijst op actieve tubulaire excretie. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 2,5 tot 3 uur. Vier patiënten met een klinisch significante nierfunctiestoornis (creatinineklaring 25 tot 35 mL/min) die 50 mg ranitidine intraveneus toegediend kregen, hadden een gemiddelde plasmahalfwaardetijd van 4,8 uur, een ranitidineklaring van 29 mL/min en een verdelingsvolume van 1,76 L/kg. In het algemeen lijken deze parameters te veranderen in verhouding tot de creatinineklaring (zie DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Geriatrie: De plasmahalfwaardetijd is verlengd en de totale klaring is verminderd bij de oudere populatie als gevolg van een afname van de nierfunctie. De eliminatiehalfwaardetijd is 3 tot 4 uur. De piekspiegels bedragen gemiddeld 526 ng/mL na een dosis van 150 mg tweemaal daags en treden op na ongeveer 3 uur (zie VOORZORGSMAATREGELEN: Geriatrisch gebruik en DOSAGE AND ADMINISTRATION: Doseringsaanpassing voor patiënten met verminderde nierfunctie).
Pediatrie: Er zijn geen significante verschillen in de farmacokinetische parameterwaarden voor ranitidine bij pediatrische patiënten (vanaf 1 maand tot 16 jaar) en gezonde volwassenen wanneer gecorrigeerd wordt voor het lichaamsgewicht. De gemiddelde biologische beschikbaarheid van ranitidine oraal toegediend aan pediatrische patiënten bedraagt 48%, hetgeen vergelijkbaar is met de biologische beschikbaarheid van ranitidine in de volwassen populatie. Alle andere farmacokinetische parameterwaarden (t1/2, Vd, en CL) zijn vergelijkbaar met die waargenomen bij intraveneus ranitidinegebruik bij pediatrische patiënten. Schattingen van Cmax en Tmax worden weergegeven in tabel 1.

Tabel 1. Farmacokinetiek van ranitidine bij pediatrische patiënten na orale toediening
Populatie (leeftijd)	n	Doseringsvorm (dosis)	Cmax (ng/mL)	Tmax (uren)
Gastrische of duodenale ulcus (3..5 tot 16 jaar)	12	Tabletten (1 tot 2 mg/kg)	54 tot 492	2.0
Overig gezond die Ranitidine (0,7 tot 14 jaar, eenmalige dosis)	10	Syrup (2 mg/kg)	244	1.61
Overig gezond die Ranitidine (0,7 tot 14 jaar, Meervoudige dosis)	10	Syrup (2 mg/kg)	320	1.66

De plasmaklaring gemeten bij twee neonatale patiënten (jonger dan 1 maand) was aanzienlijk lager (3 ml/min/kg) dan bij kinderen of volwassenen en is waarschijnlijk het gevolg van de verminderde nierfunctie die bij deze populatie wordt waargenomen (zie VOORZORGSMAATREGELEN: Pediatrisch gebruik en GEDRAG EN ADMINISTRATIE: Pediatrisch gebruik).
Pharmacodynamiek: De serumconcentraties die nodig zijn om 50% van de gestimuleerde maagzuursecretie te remmen, worden geschat op 36 tot 94 ng/mL. Na een eenmalige orale dosis van 150 mg liggen de serumconcentraties van ranitidine tot 12 uur binnen dit bereik. De bloedspiegels vertonen echter geen consistente relatie met de dosis of de mate van zuurremming.
Antisecretoire activiteit: 1. Effecten op de zuurseretie: Ranitidine remt zowel de basale maagzuursecretie overdag als ’s nachts, evenals de maagzuursecretie die wordt gestimuleerd door voedsel, betazol en pentagastrine, zoals blijkt uit tabel 2.

Tabel 2. Effect van oraal ranitidine op de maagzuursecretie
	Tijd na dosis, uren	% remming van maagzuurproductie per dosis, mg
		75-80	100	150	200
Basaal	Tot 4		99	95
Nocturnal	Up to 13	95	96	92
Betazol	Up tot 3		97	99
Pentagastin	Up to 5	58	72	80
Meel	Up to 3		73	79	95

Het lijkt erop dat basale-, nachtelijke-, en betazole-gestimuleerde afscheidingen het gevoeligst zijn voor remming door ranitidine, en bijna volledig reageren op doses van 100 mg of minder, terwijl pentagastrine- en voedsel-gestimuleerde afscheidingen moeilijker te onderdrukken zijn.
2. Effecten op andere gastro-intestinale secreties:
Pepsine: Orale ranitidine heeft geen effect op de pepsine secretie. De totale pepsineproductie neemt af in verhouding tot de afname van het volume maagsap.
Intrinsieke factor: Orale ranitidine heeft geen significant effect op pentagastrine-gestimuleerde intrinsieke factor secretie.
Serum Gastrine: Ranitidine heeft weinig of geen effect op nuchtere of postprandiale serum gastrine.
Andere farmacologische werkingen:

1. Gastrische bacteriële flora – toename van nitraatreducerende organismen, significantie niet bekend.
2. Prolactinespiegel – geen effect bij aanbevolen orale of intraveneuze (IV) dosering, maar kleine, voorbijgaande, dosisgerelateerde verhogingen van serumprolactine zijn gemeld na IV bolusinjecties van 100 mg of meer.
3. Andere hypofysehormonen – geen effect op serum gonadotrofinen, TSH of GH. Mogelijke aantasting van vasopressine-afgifte.
4. Geen verandering in cortisol-, aldosteron-, androgeen- of oestrogeenniveaus.
5. Geen anti-androgene werking.
6. Geen effect op aantal, beweeglijkheid of morfologie van sperma.

Pediatrie: Orale doses van 6 tot 10 mg/kg/dag in twee of drie verdeelde doses houden de pH in de maag >4 gedurende het grootste deel van het doseringsinterval.
Clinisch onderzoek: Actieve darmzweer: In een multicenter, dubbelblind, gecontroleerd, Amerikaans onderzoek van endoscopisch gediagnosticeerde duodenale ulcera, werd een snellere genezing gezien bij de patiënten die behandeld werden met ranitidine, zoals getoond in Tabel 3.

Aantal
Geïntroduceerd

Week 4

Tabel 3. Tabel 3. Genezingspercentages van duodenale ulcera
	Ranitidine*		Placebo*
	Genezen / Evalueerbaar	Aantal Geïntroduceerd	Gezen / Evalueerbaar
Outpatiënten	195	69/182 (38%) †	188	31/164 (19%)
Week 2
137/187 (73%) †		76/168 (45%)

*Alle patiënten mochten maagzuurremmers gebruiken als dat nodig was voor verlichting van de pijn.
†p<0,0001.
In deze studies rapporteerden patiënten die met ranitidine werden behandeld een vermindering van pijn overdag en ’s nachts, en ze gebruikten ook minder antacidum dan de met placebo behandelde patiënten.

Tabel 4. Gemiddelde dagelijkse doses antacidum
	genezen ulcus	niet genezen ulcus
Ranitidine	0.06	0,71
Placebo	0.71	1,43

Buitenlandse studies hebben aangetoond dat patiënten even goed genezen met 150 mg tweemaal daags en 300 mg bij het slapengaan (respectievelijk 85% versus 84%) tijdens een gebruikelijke therapiekuur van 4 weken. Als patiënten een verlengde therapie van 8 weken nodig hebben, kan het genezingspercentage hoger zijn voor 150 mg tweemaal daags in vergelijking met 300 mg bij het slapengaan (respectievelijk 92% versus 87%).
Studies zijn beperkt tot kortdurende behandeling van acute duodenale ulcera. Patiënten bij wie de zweren tijdens de therapie genazen, hadden recidieven van zweren met de gebruikelijke percentages.
Onderhoudstherapie bij ulcus duodeni: Ranitidine is effectief gebleken als onderhoudstherapie voor patiënten na genezing van acute duodenale ulcera. In twee onafhankelijke, dubbelblinde, multicenter, gecontroleerde onderzoeken was het aantal waargenomen duodenale ulcera significant lager bij patiënten die werden behandeld met ranitidine (150 mg op bedtijd) dan bij patiënten die werden behandeld met placebo over een periode van 12 maanden.

Tabel 5. Prevalentie van duodenale ulcera
Dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde onderzoeken
Multicenter Trial	Drug	Prevalentie van duodenale ulcera			Aantal patiënten		Aantal patiënten				Aantal patiënten							. van patiënten
		0-4 Maand	0-8 Maand	0-12 Maand
USA	RAN	20%*	24%*	35%*	138
	PLC	44%	54%	59%	139
Buitenland	RAN	12%*	21%*	28%*	174
	PLC	56%	64%	68%	165

% = schatting levenstabel.
* = p<0,05 (ranitidine versus comparator).
RAN = ranitidine.
PLC = placebo.
Net als bij andere H2-antagonisten zijn de factoren die verantwoordelijk zijn voor de significante afname in de prevalentie van duodenale ulcera het voorkomen van het opnieuw optreden van ulcera, een snellere genezing van ulcera die kunnen optreden tijdens onderhoudsbehandeling, of beide.
Gastrische ulcera: In een multicenter, dubbelblind, gecontroleerd, Amerikaans onderzoek naar endoscopisch gediagnosticeerde maagzweren, werd een snellere genezing gezien bij de patiënten die werden behandeld met ranitidine, zoals te zien is in Tabel 6.

Aantal
Geïntroduceerd

Tabel 6. Genezingspercentages bij maagzweren
	Ranitidine*		Placebo*
	Geholpen / Evalueerbaar	Aantal Geholpen / Evalueerbaar
Outpatiënten	92	16/83 (19%)	94	10/83 (12%)
Week 2
Week 6		50/73 (68%) †		35/69 (51%)

*Alle patiënten kregen antacida indien nodig voor verlichting van de pijn.
†p=0,009.
In deze multicentrische studie werden significant meer patiënten behandeld met ranitidine pijnvrij tijdens de therapie.
Behoud van heling van maagslijmvlieszweren: In twee multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, 12 maanden durend onderzoek, uitgevoerd bij patiënten van wie de maagzweren eerder waren genezen, was ranitidine 150 mg bij bedtijd significant effectiever dan placebo in het behouden van genezing van maagzweren.
Pathologische hypersecretoire aandoeningen (zoals het Zollinger-Ellison syndroom): Ranitidine remt de maagzuursecretie en vermindert het optreden van diarree, anorexie en pijn bij patiënten met pathologische hypersecretie geassocieerd met het Zollinger-Ellison syndroom, systemische mastocytose, en andere pathologische hypersecretoire condities (b.v. postoperatief, “short-gut” syndroom, idiopathisch). Gebruik van ranitidine werd gevolgd door genezing van ulcera bij 8 van 19 (42%) patiënten bij wie eerdere therapie niet aansloeg.
Gastro-oesofageale refluxziekte (GERD): In twee multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 6 weken durende onderzoeken, uitgevoerd in de Verenigde Staten en Europa, was ranitidine 150 mg tweemaal daags effectiever dan placebo voor de verlichting van brandend maagzuur en andere symptomen geassocieerd met GERD. Ranitidine-behandelde patiënten gebruikten aanzienlijk minder antacidum dan de placebo-behandelde patiënten.
De Amerikaanse studie toonde aan dat ranitidine 150 mg tweemaal daags de frequentie van brandend maagzuuraanvallen en de ernst van de brandend maagzuurpijn aanzienlijk verminderde binnen 1 tot 2 weken na aanvang van de therapie. De verbetering bleef gehandhaafd gedurende de proefperiode van 6 weken. Bovendien toonden de responspercentages van de patiënten aan dat het effect op brandend maagzuur zowel overdag als ’s nachts doorwerkt.
In 2 andere multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 2-weekse onderzoeken in de VS bleek ranitidine 150 mg tweemaal daags verlichting van de brandend maagzuurpijn te geven binnen 24 uur na het begin van de therapie en een vermindering van de frequentie en de ernst van brandend maagzuur.
Erosieve Esofagitis: In 2 multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, 12 weken durend onderzoek uitgevoerd in de Verenigde Staten, was ranitidine 150 mg 4 maal daags significant effectiever dan placebo in het genezen van endoscopisch gediagnosticeerde erosieve oesofagitis en in het verlichten van geassocieerd brandend maagzuur. De genezingspercentages voor erosieve oesofagitis waren als volgt:

Week 8

Tabel 7. Erosieve Esofagitis genezingspercentages bij patiënten
	Genezen / Evalueerbaar
	Placebo* n=229	Ranitidine HCl 150 mg 4 maal daags* n=215
Week 4	43/198 (22%)	96/206 (47%) †
63/176 (36%)	142/200 (71%) †
Week 12	92/159 (58%)	162/192 (84%) †

*Alle patiënten mochten maagzuurremmers gebruiken als dat nodig was voor verlichting van de pijn.
†p<0,001 vergeleken met placebo.
Er werd geen extra voordeel gezien in genezing van oesofagitis of in verlichting van brandend maagzuur met een ranitidine dosis van 300 mg 4 maal daags.
Onderhoud van genezing van Erosieve Esofagitis: In twee multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, 48 weken durende onderzoeken, uitgevoerd bij patiënten van wie de erosieve oesofagitis eerder was genezen, was ranitidine 150 mg tweemaal daags significant effectiever dan placebo in het behouden van genezing van erosieve oesofagitis.