Schimmelinfecties van het CZS: diagnostische en therapeutische benaderingen

Schimmelinfecties van het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn relatief zeldzaam, maar komen steeds vaker voor door het toenemend aantal personen dat immuungecompromitteerd is als gevolg van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), immunosuppressieve therapieën en orgaantransplantaties.1

SNS-schimmelinfecties brengen veel diagnostische en therapeutische uitdagingen met zich mee en worden geassocieerd met een hoog mortaliteitspercentage. Cryptokokkenmeningo-encefalitis is de meest voorkomende van deze infecties en treft meestal patiënten met een ongecontroleerde HIV-infectie. In 2014 bedroeg het aantal HIV-geassocieerde gevallen wereldwijd 223.100 (waarvan naar schatting 72,8% in Afrika ten zuiden van de Sahara), met 181.000 sterfgevallen tot gevolg.2

Hoewel immuungecompromitteerde patiënten het meest vatbaar zijn voor CNS-schimmelinfecties, kunnen ze ook voorkomen bij immuunincompetente patiënten die invasieve procedures zoals neurochirurgie ondergaan en bij patiënten die zijn blootgesteld aan besmette apparaten of geneesmiddelen. In 2012 bijvoorbeeld ontwikkelden 384 patiënten een schimmelmeningitis na injectie met met schimmel verontreinigd methylprednisolon.3 Bovendien kan zware blootstelling aan schimmels in endemische regio’s leiden tot infectie bij immunocompetente personen.

Klinische kenmerken

Hoewel klinische kenmerken “niet noodzakelijk geassocieerd zijn met de schimmeltaxonomische groep… classificeren schimmelinfecties in die veroorzaakt door , en dimorfe schimmels kan nuttig zijn bij het stellen van de diagnose omdat elke groep gelijkenissen vertoont in de klinische presentatie”, aldus een recent overzicht dat gepubliceerd werd in Lancet Neurology.4

Aspergillus-soorten. Aspergillus-infecties van het CZS worden meestal veroorzaakt door Aspergillus fumigatus en “ontstaan door hematogene verspreiding vanuit de primaire infectieplaatsen (meestal long) of vanuit aangrenzende anatomische plaatsen, zoals de paranasale sinussen”. Hoewel de symptomen grotendeels aspecifiek zijn, omvatten de meest voorkomende symptomen koorts, focale neurologische afwijkingen, toevallen, veranderde mentale status en geen reactie op breedspectrumantibiotica. Overheersende bevindingen zijn focale laesies of hersenabcessen.

Bij infecties van het CZS met niet-aspergillus-schimmels gaat het meestal om mucormyceten, die meestal de luchtwegen aantasten. Andere niet-aspergillus schimmels, zoals Cladophialophora bantiana, Exophiala dermatitidis, en Rhinocladiella mackenziei zijn minder frequente oorzaken van infectie van het CZS. De belangrijkste klinische kenmerken van CNS-infectie door niet-aspergillus schimmels zijn hersenabcessen en, minder vaak, meningitis en primaire infectie.

Cryptococcus-soorten. CNS-infectie ten gevolge van Cryptococcus-soorten wordt meestal veroorzaakt door Cryptococcus neoformans, met C gattii als minder vaak voorkomende oorzaak, en ontstaat vaak uit een primaire longinfectie. Meningoencefalitis is een typisch kenmerk van Cryptococcus-infectie van het CZS. Veel voorkomende tekenen en symptomen zijn hoofdpijn, misselijkheid, braken, gestoord gezichtsvermogen, veranderde mentale status en nervus palsy. Bij patiënten met een ongecontroleerde HIV-infectie kunnen de symptomen “afwezig of subtiel zijn voor het begin van de antiretrovirale therapie; deze symptomen kunnen echter versnellen of verergeren na een reactie op antifungale therapie als gevolg van het immuunreconstitutie ontstekingssyndroom na antiretrovirale therapie”, aldus de review.

Candida-soorten. Candida-gerelateerde infecties van het CZS worden meestal veroorzaakt door Candida albicans, ontstaan door hematogene verspreiding, en presenteren zich met openlijke meningitis. Minder vaak gaat het om chronische meningitis, hersenabcessen, vasculitis met herseninfarcten, spinale infecties, ventriculitis en mycotische aneurysma’s. “De aanwezigheid van symptomen van het CZS zou dus de verdenking van een candida-infectie van het CZS moeten doen rijzen bij patiënten met specifieke risicofactoren,” aldus de review.

Dimorfe schimmels. “CNS-infecties veroorzaakt door dimorfe schimmels zijn divers en hun tekenen en symptomen zouden geassocieerd kunnen worden met de kenmerken van zowel de gastheer als de infectieuze schimmel, met inbegrip van variaties in neurotropisme en immunosuppressie,” schreven de auteurs van de review. Infectie met deze soorten wordt vaak veroorzaakt door het inademen van sporen in endemische regio’s. Dominante klinische kenmerken zijn meningitis, hersen- of epidurale abcessen, ruggenmergletsels, meningo-encefalitis en primaire longinfectie.

Diagnose

De diagnose van een schimmelinfectie van het CZS omvat microscopisch en histopathologisch onderzoek, en serologisch onderzoek zoals:

• Galactomannan-antigeentesten in CSF toonden een sensitiviteit van 88% en een specificiteit van 96% voor CNS-aspergillose5
• CSF-antigeentesten bleken een sensitiviteit van 93% en een specificiteit van 100% te hebben voor coccidioïde meningitis6
• β-D-glucaan-tests van CSF toonden een sensitiviteit van 100% en een specificiteit van 98% voor meningitis veroorzaakt door E rostratum7

Moleculaire tests zoals de polymerasekettingreactie (PCR) kunnen helpen om de diagnose te bevestigen, hoewel de meeste “niet gestandaardiseerd zijn en de snel groeiende genomische kennis over schimmels een regelmatige curatie van sequentiegegevens vereist,” zoals opgemerkt in de review.8

De diagnostische beeldvormingstests voor CNS-schimmelinfecties zijn bij voorkeur computertomografie (CT) en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), die de detectie van infectieuze laesies en bijbehorende complicaties vergemakkelijken en de selectie van interventies kunnen informeren.

Behandeling

CNS-schimmelinfecties vereisen vaak behandeling door een multidisciplinair team. Het vroegtijdig starten van antischimmelmedicatie is cruciaal, en de keuze van de medicatie dient gebaseerd te zijn op de farmacologische eigenschappen en het beschikbare ondersteunende bewijs. Hoewel de rol van neurochirurgische procedures bij schimmelinfecties van het CZS niet goed is gedefinieerd, kan een hersenbiopsie de definitieve diagnose vaak vergemakkelijken.

Bij cryptokokkenmeningo-encefalitis en coccidioïdale meningitis kan het inbrengen van een shunt nodig zijn om de intracraniële druk te verlagen. Vroegtijdig “chirurgisch debridement kan bijzonder effectief zijn bij patiënten met rhinocerebrale mucormycose en snel progressieve necrose,” en resectie kan gerechtvaardigd zijn bij “grote, cerebrale laesies (bv. cryptococcomen) met massa-effecten of vergrote laesies die niet worden verklaard door immuunreconstitutie inflammatoir syndroom, of om de diagnose te verifiëren,” verklaarden de auteurs van de review. Neurochirurgisch ingrijpen is zelden nodig bij infecties van het CZS veroorzaakt door gisten of dimorfe schimmels.

Neurology Advisor sprak met Mindy G. Schuster, MD, MSCE, hoogleraar infectieziekten aan de Perelman School of Medicine van de Universiteit van Pennsylvania in Philadelphia, die de volgende uitdagingen en noodzakelijke volgende stappen met betrekking tot CNS-schimmelinfecties opmerkte:

• Vaak hebben patiënten die deze infecties krijgen een verzwakt immuunsysteem – als gevolg van kankerbehandeling, orgaantransplantatie, of immuunonderdrukkende medicijnen, en daarom is hun reactie op behandeling vaak suboptimaal, tenzij de immuundeficiëntie kan worden omgekeerd.
• De infecties zijn vaak moeilijk te diagnosticeren – terwijl cryptokokkenmeningitis gemakkelijk te diagnosticeren is door een ruggenmergtap, kan voor andere CZS-infecties een hersenbiopsie nodig zijn.
• Er zijn veel minder antischimmelmiddelen beschikbaar dan antibacteriële middelen, en omdat CNS-schimmelinfecties minder vaak voorkomen dan bacteriële infecties, zijn er minder studies naar de optimale middelen en de dosis en duur van de therapie.
• Ten slotte is bij de behandeling van elke CZS-infectie de penetratie van het geneesmiddel door de bloed-hersenbarrière een punt van zorg – sommige van de beschikbare antischimmelmiddelen zijn beter dan andere.

“Naast bovenstaande punten moeten artsen alert zijn op het ontstaan van resistentie tegen antischimmelmiddelen, die toeneemt,” aldus Dr. Schuster. “Gebieden van toekomstig onderzoek de ontwikkeling van nieuwe middelen, nieuwe diagnostische technieken, en studies over het optimale geneesmiddel, dosis en duur.”

1. Gavito-Higuera J, Mullins CB, Ramos-Duran L, Chacon CIO, Hakim N, Palacios E. Schimmelinfecties van het centrale zenuwstelsel: een picturale review. J Clin Imaging Sci. 2016;6:24.
2. Rajasingham R, Smith RM, Park BJ, et al. Global burden of disease of HIV-associated cryptococcal meningitis: an updated analysis. Lancet Infect Dis. 2017;17(8):873-881.
3. Kauffman CA, Malani AN. Schimmelinfecties geassocieerd met gecontamineerde steroïde injecties. Microbiol Spectr. 2016;4(2).
4. Schwartz S, Kontoyiannis DP, Harrison T, Ruhnke M. Advances in the diagnosis and treatment of fungal infections of the CNS. Lancet Neurol. 2018;17(4):362-372.
5. Chong GM, Maertens JA, Lagrou K, Driessen GJ, Cornelissen JJ, Rijnders BJ. Diagnostic performance of galactomannan antigen testing in cerebrospinal fluid. J Clin Microbiol. 2016;54(2):428-431.
6. de Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Herziene definities van invasieve schimmelziekte van de European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008;46(12):1813-1821.
7. Litvintseva AP, Lindsley MD, Gade L, et al. Utility of (1-3)-β-D-glucan testing for diagnostics and monitoring response to treatment during the multistate outbreak of fungal meningitis and other infections. Clin Infect Dis. 2014;58(5):622-630.
8. Prakash PY, Irinyi L, Halliday C, Chen S, Robert V, Meyer W. Online databases for taxonomy and identification of pathogenic fungi and proposal for a cloud-based dynamic data network platform. J Clin Microbiol. 2017;55(4):1011-1024.