Tamsulosine voor nierstenen: De STONE proef

Dit weer? Ik weet dat ik tamsulosine voor nierstenen al een aantal keer eerder heb behandeld. Ik denk dat de meeste mensen de resultaten van deze studie wel kunnen voorspellen. Het lijkt misschien een beetje repetitief, maar ik denk dat er een belangrijke EBM-les in deze gegevens zit.

De paper

Meltzer AC, Burrows PK, Wolfson AB, et al. Effect of Tamsulosin on Passage of Symptomatic Ureteral Stones: A Randomized Clinical Trial. JAMA interne geneeskunde. 2018. PMID: 29913020

De Methoden

Dit is een multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT.

Patiënten: Volwassen patiënten (18 jaar en ouder) met symptomatische nefrolithiasis (minder dan 10 mm) bevestigd op CT-scan.

Interventie: Tamsulosine 0,4mg per dag via de mond.

Vergelijking: Placebo.

Uitkomst: Primaire uitkomst: steenpassage na 28 dagen bij visuele of fysieke waarneming door de patiënt.

• secundaire uitkomst: steenpassage bij een tweede CT, stopzetten van medicijngebruik, chirurgische ingrepen, ziekenhuisopname, herhalingsbezoeken aan de eerste hulp en duur van de pijn.

De proef werd geregistreerd op clinicaltrials.gov, maar de uitkomsten werden pas ingediend nadat de proefgegevens al waren verzameld, waardoor de indiening enigszins zinloos is.

De resultaten

Ze includeerden 512 patiënten. (27% vrouw; gemiddelde leeftijd 40)

Er was geen verschil in het primaire resultaat van klinische steenpassage na 28 dagen (49,6% vs 47,3%, RR 1,05, 95% CI 0,87-1,27, p=0,6).

Er was ook geen verschil in doorgang in de subgroep van patiënten die een bevestigende CT-scan ondergingen (84% vs 78%).

Geen van de secundaire uitkomsten was verschillend tussen de twee groepen.

De grootte van de steen deed er niet toe. In feite was bij de grotere stenen (de subgroep waarin eerdere studies op een voordeel wezen) de puntschatting voor het doorgangspercentage hoger bij placebo (34% vs 31%).

De bijwerkingen waren vergelijkbaar, behalve dat significant meer patiënten op tamsulosine afwijkingen van de zaadlozing hadden (18% vs 7%).

Mijn gedachten

De resultaten van deze trial zijn niet verrassend. We hebben een aantal studies van hoge kwaliteit over dit onderwerp die hetzelfde aantonen: tamsulosine werkt niet. (Ferre 2009, Picard 2015, Berger 2015, Furyk 2016) Misschien is het enige verrassende hier gewoon hoeveel RCT’s we gedaan kunnen krijgen over een nogal inconsequent onderwerp, als er 20 jaar voorbij kunnen gaan zonder een goede validatie van NINDS.

Dus de echte vraag hier is: waarom zou je je zorgen maken? Dit is een tamelijk saai onderwerp dat weinig oplevert, maar om de een of andere reden willen de EBM-nerds van de wereld hun mond niet houden over tamsulosine. Persoonlijk denk ik dat dit onderwerp belangrijk is omdat het een klassiek patroon in onderzoek laat zien dat we allemaal moeten begrijpen. De eerste studies over de meeste onderwerpen zijn meestal klein en methodologisch slecht. Deze studies, of ten minste de subgroep die we gepubliceerd zien, laten vaak indrukwekkende resultaten zien, en de medische gemeenschap zal de nieuwe therapie snel overnemen, ondanks de aanzienlijke onderzoeksbeperkingen. Uiteindelijk zullen een of meer grote studies met uitstekende methoden geen voordeel aantonen, maar we worstelen om ons aan te passen aan het veel robuustere bewijs.

Er zijn een aantal redenen waarom dit verschijnsel bestaat. Regressie naar het gemiddelde kan sommige resultaten verklaren, waarbij interessante uitschieters vroeg worden gepubliceerd en toekomstige studies waarschijnlijk minder extreem zullen zijn. Een belangrijke factor is publicatievooringenomenheid. Het is betrekkelijk gemakkelijk om kleine studies van slechte kwaliteit uit te voeren en dus minder pijnlijk om negatieve (of “saaie”) studies ongepubliceerd te laten, waardoor de beschikbare literatuur in de richting van de schijn van baat gaat. Tenslotte hebben de vroegere, kleinere trials vaak significante methodologische problemen die hun positieve resultaten kunnen verklaren.

Het is de moeite waard om enkele van de vroege trials van tamsulosine voor nierstenen te lezen om een idee te krijgen van het cruciale belang van fundamentele onderzoeksprincipes zoals blindering. De overgrote meerderheid van de vroege (positieve) trials van medische uitdrijvingstherapie waren niet geblindeerd. Wanneer de uroloog een patiënt na 1 week in zijn praktijk zag, wist hij of de patiënt al dan niet tamsulosine gebruikte. Omdat men dacht (of “wist”) dat tamsulosine hielp, kon hij besluiten de patiënt met tamsulosine een extra week te geven om zijn steen te laten verdwijnen, terwijl de controlepatiënt direct naar de operatiekamer werd gebracht. (Cervenàko 2002. Dellabella 2003, Hollingsworth 2013)

Dit patroon verklaart ook waarom, ondanks dat ze hoger op de klassieke EBM-piramide staan, meta-analyses vaak minder nuttig zijn dan RCT’s van hoge kwaliteit. Het bij elkaar optellen van meerdere kleine, methodologisch gebrekkige artikelen levert niet op magische wijze een nauwkeuriger resultaat op. Het samenvoegen van meerdere papers, en daarmee het vergroten van het totale aantal onderzochte deelnemers, kan helpen de statistische precisie van onze schatting te vergroten, maar dat helpt ons niet als de nauwkeurigheid te wensen overlaat.

Het is wellicht ook de moeite waard om even in te gaan op secundaire uitkomsten. In twee eerdere trials is veel gezegd over het feit dat in secundaire, subgroepanalyses tamsulosine leek te kunnen werken bij grote (>5mm) distale stenen. (Pickard 2015, Furyk 2016) In deze studie waren de puntschattingen in feite omgekeerd, waarbij tamsulosine er slechter uitzag dan placebo bij grotere stenen. (Er waren echter veel minder grote stenen in deze studie dan in de eerdere studies). Het punt is dat secundaire uitkomsten en subgroepanalyses zeer moeilijk te interpreteren zijn. Wanneer veel uitkomsten worden bestudeerd, zijn sommige ervan alleen al door toeval statistisch significant. Studies worden verondersteld hun statistieken aan te passen voor het aantal gemeten uitkomsten, maar doen dat vaak niet. Bovendien kunnen uitkomsten zelfs binnen een studie onderhevig zijn aan publicatiebias, aangezien auteurs veel verschillende subgroepanalyses kunnen uitvoeren en alleen de interessante (aka positieve) resultaten publiceren die zij vinden. In het algemeen moeten secundaire uitkomsten worden gezien als hypothesen genererend voor toekomstig onderzoek, maar ze moeten niet de primaire drijfveer zijn voor de klinische praktijk.

Ten slotte zijn deze studies vanuit klinisch oogpunt moeilijk te implementeren. Zij omvatten alleen patiënten met stenen die op CT zijn bevestigd. De meeste patiënten met nefrolithiasis hebben geen CT nodig. In feite hebben de meesten waarschijnlijk helemaal geen beeldvorming nodig, tenminste in het begin, zolang je er zeker van bent dat je geen alternatieve, gevaarlijke diagnose over het hoofd ziet. We willen zeker niet onze straling naar patiënten verhogen alleen maar om te bepalen wie we het schijnbaar ineffectieve tamsulosine recept moeten geven.

Bottom line

Alle therapieën komen met nadelen en kosten. Wanneer er geen voordeel is, wat het geval lijkt te zijn met tamsulosine voor nefrolithiasis, moet een therapie worden vermeden.

Andere FOAMed

REBEL EM: Can tamsulosin get that STONE to drop?

Berger DA, Ross MA, Hollander JB, et al. Tamsulosine does not increase 1-week passage rate of ureteral stones in ED patients. The American journal of emergency medicine. 2015; 33(12):1721-4. PMID: 26429522

Cervenàkov I, Fillo J, Mardiak J, Kopecný M, Smirala J, Lepies P. Speedy elimination of ureterolithiasis in lower part of ureters with the alpha 1-blocker-Tamsulosin. Internationale urologie en nefrologie. 2002; 34(1):25-9. PMID: 12549635

Dellabella M, Milanese G, Muzzonigro G. Doeltreffendheid van tamsulosine in de medische behandeling van juxtavesicale ureterale stenen. Tijdschrift voor urologie. 2003; 170(6 Pt 1):2202-5. PMID: 14634379

Ferre RM et al. Tamsulosin for Ureteral Stones in the ED: a Randomized, Controlled Trial. Ann of EM 2009; 54: 432-9. PMID: 19200622

Hollingsworth JM et al. Alpha blockers for treatment of ureteric stones: systematic review and meta-analysis. BMJ 2016. PMID: 27908918

Furyk JS et al. Distale ureterische stenen en tamsulosine: een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd, multicenter onderzoek. Ann Emerg Med 2016; 67(1): 86-95. PMID: 26194935

Pickard R et al. Medical expulsive therapy in adults with ureteric colic: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 386(9991): 341-9. PMID: 25998582