Uitgelegd: RNA-interferentie

Wetenschaps- en technologiejournalisten zijn er trots op dat ze ingewikkelde ideeën op een toegankelijke manier kunnen uitleggen, maar er zijn enkele technische principes die we in onze verslaggeving zo vaak tegenkomen dat parafraseren of er omheen schrijven aanvoelt als het missen van een groot deel van het verhaal. In een nieuwe serie artikelen, “Uitgelegd” genaamd, zullen medewerkers van het MIT News Office enkele kernideeën uitleggen op de gebieden die zij bestrijken, als referentiepunten voor toekomstige berichtgeving over MIT-onderzoek.
Iedere biologiestudent op de middelbare school leert de basisbeginselen van hoe genen tot expressie komen: DNA, de belangrijkste informatiedrager van de cel, wordt gekopieerd naar boodschapper-RNA, dat instructies voor de bouw van eiwitten doorgeeft aan het ribosoom, het deel van de cel waar eiwitten worden geassembleerd.
Maar het plaatje blijkt veel ingewikkelder te zijn dan dat. In de afgelopen jaren hebben biologen een groot aantal andere moleculen ontdekt die dit proces verfijnen, waaronder verschillende soorten RNA (ribonucleïnezuur). Door een natuurlijk verschijnsel dat bekend staat als RNA-interferentie, kunnen korte strengen RNA selectief boodschapper-RNA onderscheppen en vernietigen voordat het zijn instructies geeft.
Wetenschappers werken nu aan behandelingen voor ziekten op basis van RNA-interferentie (RNAi), dat de verleidelijke mogelijkheid biedt om elk gen in het lichaam uit te schakelen.
“Met RNAi hebben we de mogelijkheid om klein RNA te ontwerpen dat overeenkomt met elk gen, of elk deel van dat gen, en het het zwijgen op te leggen. Vervolgens kunnen we ons afvragen wat het potentiële voordeel is van het uitschakelen van dat gen in het ziekteproces,” zegt professor Phillip Sharp van het MIT-instituut, wiens lab dergelijke studies uitvoert.
In 2006 werd de Nobelprijs voor fysiologie of geneeskunde toegekend aan twee wetenschappers, waaronder Andrew Fire, die in 1983 onder supervisie van Sharp promoveerde op het MIT, voor de ontdekking van RNA-interferentie. Fire en Craig Mello toonden in 1998 aan dat wanneer korte, dubbelstrengs RNA-moleculen met sequenties die complementair zijn aan een specifiek boodschapper-RNA in de worm C. elegans werden geïnjecteerd, de productie van het eiwit dat door dat boodschapper-RNA wordt gecodeerd, werd stopgezet.
Hier ziet u hoe het werkt: Dubbelstrengs RNA-moleculen, siRNA (short interfering RNA) genaamd, binden zich aan complementair boodschapper-RNA en roepen dan de hulp in van eiwitten, het RNA-geïnduceerde silencing complex. Deze eiwitten verbreken de chemische bindingen die het boodschapper-RNA bijeenhouden en verhinderen dat het zijn instructies voor de opbouw van eiwitten doorgeeft.
Dit mechanisme komt van nature voor en is wellicht geëvolueerd om cellen extra controle te geven over genexpressie, met name tijdens de embryonale ontwikkeling. Het kan ook dienen als een verdedigingsmechanisme tegen virussen die proberen hun genetisch materiaal in cellen in te brengen.
RNA-interferentie kan ook worden bewerkstelligd door microRNA, een kort, enkelstrengs RNA-molecuul. RNA-interferentie is waargenomen bij een groot aantal soorten, waaronder planten, bacteriën en fruitvliegen, maar ook bij mensen. etenschappers hebben aangetoond dat synthetische siRNA die in het laboratorium in menselijke cellen wordt geïnjecteerd, met succes genen kan uitschakelen, waardoor de hoop wordt gewekt dat ziekten zoals kanker, taaislijmziekte, de ziekte van Huntington en andere ziekten die worden veroorzaakt door slecht functionerende genen, kunnen worden behandeld met RNA-interferentie.
Voordat dergelijke therapieën nuttig kunnen worden, moeten wetenschappers erachter komen hoe kleine RNA-moleculen efficiënt in doelcellen kunnen worden gebracht. Sharp en anderen bij het MIT, waaronder professor Robert Langer en onderzoekswetenschapper Daniel Anderson, werken aan een methode waarbij RNA wordt verpakt in een laag vetachtige moleculen, lipidoïden genaamd, die het vette buitenmembraan van cellen kunnen passeren. Zij hebben de lipidoïden met succes gebruikt om RNA af te leveren aan lever- en longcellen in muizen en apen, en hopen in de komende twee jaar met klinische proeven te beginnen.
Sharp werkt ook samen met Sangeeta Bhatia, professor in de Harvard-MIT Division of Health Sciences and Technology, aan betere manieren om de RNA-dragende nanodeeltjes op specifieke cellen te richten, zoals tumorcellen.
Er is nog een lange weg te gaan, zegt Sharp, maar het potentieel van RNA-interferentie is zeer groot. “De ontdekking van RNA-interferentie opende onze ogen voor een heel nieuw aspect van de biomedische wetenschap en biologie waar we ons gewoon nooit bewust van waren geweest.”