Voorspellen van zwangerschapsfalen in ‘lege’ zwangerschapszakken

Het is een betreurenswaardig feit dat spontaan zwangerschapsverlies (SPL) een veel voorkomende aandoening is bij mensen1. Ongeveer de helft van alle embryo’s gaat verloren voordat de moeder of de arts weet dat er een zwangerschap is2. Van de klinisch bekende zwangerschappen is ongeveer 15% gedoemd een miskraam te krijgen. Het verliespercentage is bijzonder hoog in het 5-6-wekengebied, zelfs bij vrouwen die klinisch normaal lijken. Het is bekend dat het risico van zwangerschapsverlies nog hoger is bij vrouwen met symptomen van vaginaal bloedverlies, en bij oudere vrouwen3.

Sonografen erkennen al lang hun potentiële bijdrage aan de evaluatie van vroege zwangerschap en embryonale levensvatbaarheid. Ian Donald, de vroege pionier van de obstetrische sonografie, verklaarde: Wij zijn vooral geïnteresseerd in het bestuderen van de eerste 12 weken van de ontwikkeling van de baarmoeder, die nog interessanter zijn dan de laatste 12 weken. Het is zeker de meest cruciale periode in het bestaan van elk wezen…’4. Een andere pionier, Dr. Hugh Robinson, heeft veel van het oorspronkelijke werk over vroege normale en abnormale zwangerschappen verricht5-7. Hij zette niet alleen de toon voor toekomstige studies, maar bepaalde ook de doelstellingen. Het primaire doel”, zei Dr. Robinson, “is criteria te formuleren voor de sonar (identificatie) van abnormale zwangerschappen, zodat deze diagnoses prospectief en met volledige betrouwbaarheid (kunnen) worden toegepast in het actieve beheer van vastgestelde vroege zwangerschapsmislukkingen.

Voordat we betrouwbare diagnoses van SPL kunnen stellen, moeten we eerst de normale zwangerschappen nauwkeurig karakteriseren. Daarbij maken de huidige auteurs onderscheid tussen drempelniveaus en discriminerende niveaus van elke meting van normale ontwikkeling. Een drempelwaarde vertelt ons hoe vroeg we kunnen verwachten dat de zwangerschap een bepaalde mijlpaal bereikt, terwijl de discriminerende waarde ons vertelt wanneer we deze mijlpaal ook moeten verwachten. Bij sommige patiënten kan bijvoorbeeld met 5,5 week een levend embryo worden ontdekt en dat kan als een drempelwaarde worden beschouwd. Omgekeerd mag de diagnose van een mislukte zwangerschap alleen worden voorgesteld als er na een bepaald discriminatieniveau geen levend embryo meer wordt gedetecteerd. In ten minste twee studies waarbij transvaginale echoscopie werd gebruikt, is dat niveau vastgesteld op 6 + 4 weken8, 9. Evenzo kan een zwangerschapszak bij sommige patiënten al na 4 + 3 weken worden gezien (drempelwaarde)10 en moet deze altijd na 5 + 2 weken worden gezien (discriminatieniveau)11. Terwijl de drempelwaarde kan variëren met de frequentie en resolutie van de echografie, is de discriminerende waarde meer afhankelijk van biologische variatie. Het is dus duidelijk dat bij het stellen van betrouwbare diagnoses van SPL met behulp van een enkel criterium, we altijd de discriminerende waarden in aanmerking moeten nemen.

Hoewel Dr. Robinson’s doel van volledige betrouwbaarheid gewoonlijk rechtlijnig is wanneer een discreet embryo is geïdentificeerd12, 13, ontwikkelt het embryo zich in veel tot mislukken gedoemde zwangerschappen niet of niet verder dan een rudimentair stadium. Bij deze patiënten kan de trofoblastische activiteit doorgaan ondanks de afwezigheid van een zich ontwikkelend embryo14. De trofoblastische cellen blijven zwangerschapshormoon produceren, zij het gewoonlijk in sterk verminderde mate, en proberen zo de reeds verloren zwangerschap voort te zetten. Omdat bij normale zwangerschappen in een vroeg stadium van de ontwikkeling (ongeveer 4,5-6 weken voor de meeste normale zwangerschappen)15 wel een zwangerschapszak, maar geen waarneembaar embryo aanwezig is, is het diagnostische dilemma van een “lege” zak een veel voorkomend dilemma.

Ondanks de frequentie waarmee ‘lege’ zwangerschapszakken worden aangetroffen, is er aanzienlijke variatie in de wijze waarop dergelijke zwangerschappen worden geïnterpreteerd en behandeld. We moeten een evenwicht zien te vinden tussen Dr. Robinson’s streven naar zekerheid en praktische uitvoerbaarheid en patiënten behoeden voor onnodige vervolgonderzoeken om deze diagnose te kunnen stellen. Wij zijn het niet eens met de diagnostische richtsnoeren van de Raad van de Faculteit Klinische Radiologie van het Royal College of Radiologists en de Raad van het Royal College of Gynaecologists, die stellen dat in geval van een lege zak de diagnose van mislukte zwangerschap ten minste één aanvullend onderzoek vereist, minimaal 7 dagen later, en dat in geval van een lege zak < met een diameter van 15 mm een vervolgscan 2 weken later wordt aanbevolen16. Hoewel alle diagnostici de waarde erkennen van het toevoegen van de dimensie tijd en seriële observatie aan bijzonder moeilijke gevallen, moet deze filosofie niet zo doordringend worden dat men de diagnostische verantwoordelijkheid vrijwel uit handen geeft. Als een mislukte zwangerschap eenmaal op betrouwbare wijze is gediagnosticeerd, is er niets meer te winnen met extra onderzoek.

Naast de luxe van follow-up zijn er nog andere methoden om vroege zwangerschappen te beoordelen, zoals hormonale bepalingen (humaan choriongonadotrofine (hCG), oestrogeen, progesteron, humaan placentaal lactogeen, zwangerschapsspecifiek B-glycoproteïne en alfa-foetoproteïne) en sonografie17-19. Van de hormonale onderzoeken zijn de progesteron- en hCG-spiegels nauwkeuriger dan de andere. Dalende hCG-spiegels voorspellen vrij nauwkeurig het mislukken van een zwangerschap. Helaas zijn seriële hCG-bepalingen niet zelden dubbelzinnig.

Er zijn een aantal sonografische criteria voor de diagnose van SPL20, 21 en deze zijn in detail geanalyseerd22. Een van de meest voorspellende criteria voor de diagnose van een mislukte zwangerschap is een grote zwangerschapszak zonder een levend embryo23. De grootte van de zwangerschapszak is normaal gesproken een goede voorspeller van de zwangerschapsduur: de zak is voor het eerst zichtbaar met 4,5-5 menstruatieweken en groeit dan ongeveer 1 mm per dag tijdens het eerste trimester24. Daarom is er een uitstekende correlatie tussen de grootte van de zak, de zwangerschapsduur en de hCG-spiegel25.

Termate de zwangerschap vordert, verloopt ook de normale ontwikkeling van het embryo en de embryonale structuren op een zeer voorspelbare manier, totdat een levend embryo zichtbaar is. Een levend embryo kan in normale zwangerschappen worden gezien wanneer de zak nog maar 10 mm (drempelwaarde) is en moet altijd boven een kritieke onderscheidende zakgrootte worden gezien. Voorgesteld is dat deze grootte 20-30 mm bedraagt bij transabdominale echoscopie en 16-20 mm bij transvaginale scans22, 26-30. Omdat bij een onderscheidende zakgrootte van 16 mm soms uitzonderingen worden gezien31 , steunen wij een conservatief niveau van 18 mm of groter als een op zichzelf staand criterium, hoewel dit moet worden gecorreleerd met andere sonografische en klinische gegevens, en het is zeker mogelijk zwangerschapsfalen te diagnosticeren bij zakken die kleiner zijn. Bij het evalueren van discriminerende zakgroottes is het vermeldenswaard dat Robinson in 1975 met behulp van transabdominale echografie meldde dat het niet zichtbaar zijn van een levend embryo in zakken groter dan 2,5 cc (overeenkomend met een diameter van 17 mm) een bewijs was voor een mislukte zwangerschap5.

Een ander veel voorkomend en nuttig sonografisch kenmerk voor het voorspellen van SPL is een onevenredig vergroot amnion in vergelijking met de embryonale ontwikkeling32. Tijdens een zeer vroege zwangerschap is de kruin-romplengte ongeveer gelijk aan de amnionzakdiameter, wat opnieuw illustreert dat de normale embryologische ontwikkeling voorspelbaar en zeer consistent is. Daarom is een onevenredig klein of niet-zichtbaar embryo in een ‘vergroot’ amnion een goede marker voor een mislukte zwangerschap (figuur 1). Dit wordt het “leeg amnion”-teken genoemd33. Dergelijke vergrote amnionholten kunnen worden verward met een vergrote dooierzak. Grotere amnionholten worden meestal aangetroffen in grotere zwangerschapszakken, maar dit teken is ook geldig wanneer het amnion klein is.

Naast de criteria van een onevenredig grote zak of amnion in vergelijking met de embryonale ontwikkeling, omvatten andere sonografische criteria voor SPL een vertraagde embryonale ontwikkeling, vertraagde zakgroei, niet-visualisatie van een dooierzak, en een aantal morfologische criteria zoals een onregelmatige vorm van de zak, een dunne choriodecidale reactie, en een abnormale positie. Ook een onevenredig lage hCG-spiegel in vergelijking met de grootte van de zwangerschapszak kan wijzen op SPL34, 35. In de meeste gevallen hebben we meer dan één sonografisch criterium naast klinische gegevens om aan te geven dat een zwangerschap mislukt is.

Het is met deze achtergrond dat het huidige nummer van Ultrasound in Obstetrics and Gynecology twee gerelateerde artikelen bevat die de kwestie van een ‘lege’ zwangerschapszak behandelen36, 37. In overeenstemming met de literatuur rapporteerden beide studies een hoge frequentie van SPL: Elson en collega’s rapporteerden SPL bij 59% van de patiënten die zich presenteerden met een ‘lege’ zwangerschapszak en Falco en collega’s vonden dat bijna tweederde van dergelijke patiënten een zwangerschapsverlies had geleden onder degenen die zich presenteerden met symptomen van een miskraam. Eveneens in overeenstemming met eerdere studies vonden beide groepen dat klinische factoren die geassocieerd waren met een verhoogd risico op een mislukte zwangerschap de volgende waren: hogere leeftijd van de moeder, hogere menstruele leeftijd, lagere hCG-spiegels, lagere progesteronspiegels, en vaginaal bloedverlies. In tegenstelling tot de bestaande literatuur werd in geen van beide studies gevonden dat een absolute zakgrootte een betrouwbaar onderscheid maakte tussen normale en mislukte zwangerschappen. Dit is echter niet onverwacht, aangezien Falco et al. zakjes groter dan 16 mm van hun studie uitsloten, en Elson et al. zakjes van 20 mm of groter uitsloten.

Beide studies suggereren een hogere nauwkeurigheid van interpretatie wanneer klinische en laboratoriumgegevens worden gecorreleerd met echografische bevindingen voor de diagnose van mislukte zwangerschappen. Falco et al. vonden dat de leeftijd van de moeder, de menstruele leeftijd, de zakgrootte in vergelijking met de menstruele voorgeschiedenis en de β-hCG-spiegel significant gecorreleerd waren met het latere optreden van een miskraam. Gebruikmakend van een combinatie van factoren, melden zij geen doorgaande zwangerschappen bij patiënten ouder dan 35 jaar, met een serum β-hCG-spiegel < 1200 mUI/mL), een zwangerschapsduur > 7 weken, of een gemiddelde zakdiameter < -1,64 standaarddeviaties. Bij deze interpretatie is echter voorzichtigheid geboden, want hoewel het waar is dat de grote meerderheid van “lege” zakken die met lage hCG-spiegels gepaard gaan in SPL zullen resulteren, kan een vroege normale zwangerschap ook lage hCG-spiegels hebben wanneer de zak zeer klein is (<5 mm). Dit feit benadrukt nogmaals het belang van het correleren van hCG niveaus met de grootte van de zak, in plaats van alle lege zakken gelijk te behandelen.

Ook vraagt men zich af of hCG-niveaus wel nodig zijn als de menstruatiedata zeker zijn, aangezien het ontbreken van een levend embryo na 7 menstruatieweken als diagnostisch voor een mislukte zwangerschap zou worden beschouwd, zonder dat andere criteria nodig zijn. Omgekeerd, als de menstruatiedata onzeker zijn, blijkt correlatie met echografie en de menstruatiedata opnieuw zeer nuttig te zijn. Als de menstruatie bijvoorbeeld langer duurt dan 6 + 4 weken, transvaginale scans geen levende embryo’s aantonen en de zwangerschapszak er echografisch abnormaal uitziet, kunnen we er redelijk zeker van zijn dat de zwangerschap mislukt is, zelfs als de zak minder dan 16 mm in diameter is. Omgekeerd, als de menstruatiedata onbetrouwbaar of mogelijk fout zijn en de zwangerschapszak normaal lijkt, dan moeten we de data negeren en aannemen dat de zwangerschap levensvatbaar is tot het tegendeel is bewezen.

Progesteronspiegels zijn mogelijk nuttiger dan hCG-spiegels voor de evaluatie van vroege levensvatbaarheid. Het is bekend dat lage progesteronspiegels geassocieerd zijn met een slechte prognose38 , en deze observatie wordt bevestigd door Elson et al. Maar omdat lage progesteronspiegels af en toe kunnen worden gezien bij normale zwangerschappen, zijn progesteronspiegels alleen misschien niet diagnostisch. Een unieke observatie van Elson et al. is het combineren van progesteronspiegels met echografisch bewijs van een lege zak om een mislukte zwangerschap te voorspellen. Gezien de uitgebreide literatuur die sonografische bevindingen vergelijkt met hCG-spiegels, is het misschien verrassend dat er niet meer studies zijn die echografische bevindingen correleren met progesteronspiegels.

Het opnemen van de grootte van de zwangerschapszak met de leeftijd van de moeder is een logische verbetering ten opzichte van het gebruik van progesteron voor het diagnosticeren van mislukte zwangerschappen. Zoals het model van Elson en collega’s voorspelt, kunnen lage progesteronspiegels worden waargenomen bij normale zwangerschappen, maar alleen als de zwangerschap zeer vroeg is. Uit hun model blijkt dat de kans op SPL snel toeneemt naarmate de progesteronspiegel onder 30 nmol/L daalt. Volgens hun model heeft een 20-jarige vrouw met een zakje van 5 mm een kans op een normale uitkomst van 31% bij een progesterongehalte van 30 nmol/L en 3,7% bij een progesterongehalte van 20 nmol/L. Deze waarden dalen tot respectievelijk 4% en 0,3% wanneer de zak 20 mm is. Ter vergelijking: voor een 40-jarige vrouw met een progesterongehalte van 30 is de kans op een normale uitslag slechts 1,7% bij een zakje van 5 mm en 0,16% bij een zakje van 20 mm.

De twee hier gepresenteerde artikelen illustreren dat ervaren clinici zelden met één enkel stukje informatie werken en met een aantal variabelen tegelijk rekening moeten houden. Geen enkele formule kan klinische vaardigheid en ervaring vervangen bij het overwegen van alle informatie om een diagnostische indruk te krijgen. Het scala aan onderzoeks- en interpretatievaardigheden in de sonografie is daarvoor gewoon te breed. De overgrote meerderheid van mislukte zwangerschappen zal meer dan één sonografisch en klinisch criterium hebben om de indruk van een mislukte zwangerschap geloofwaardiger te maken, en als clinici gebruiken we al deze informatie om tot een uiteindelijke diagnose te komen.

In de uiteindelijke analyse, wanneer we criteria overwegen die nuttig zijn voor de diagnose van SPL, keren we opnieuw terug naar de doelstelling van Hugh Robinson door te streven naar een bepaalde diagnose voordat we dergelijke zwangerschappen actief managen. Dit doel is vandaag nog even geldig als het ooit was. Toekomstige studies kunnen verwacht worden die ook de klinische ervaring proberen te simuleren met objectieve parameters op een enkel onderzoek. Zoals de huidige artikelen illustreren, zullen de meest bruikbare methoden ongetwijfeld een verscheidenheid van sonografische, klinische en laboratoriumresultaten correleren bij het voorspellen van de uitkomst van de zwangerschap.