Wanneer zijn mijn eicellen te oud?

De eicellen verschijnen in de zich ontwikkelende eierstok zeer vroeg in de zwangerschap, zodat bijna een jaar moet worden opgeteld bij de chronologische leeftijd van de persoon, om de werkelijke leeftijd van de resterende eicellen te krijgen. De vruchtbaarheidspiek bij vrouwen wordt bereikt rond de leeftijd van 25 jaar en blijft ongeveer gelijk tot ongeveer de leeftijd van 35 jaar, wanneer de vruchtbaarheid begint af te nemen. Vanaf de leeftijd van veertig jaar neemt de vruchtbaarheid sneller af en op 42-jarige leeftijd heeft een vrouw bijna 70% van haar vruchtbaarheidspotentieel verloren. Uit studies is gebleken dat op 42-jarige leeftijd ongeveer 93% van de resterende eicellen abnormaal is (aneuploïdisch). Deze trend houdt aan tot de menopauze, die in de V.S. rond de leeftijd van 51 jaar optreedt (tussen 40-55 jaar)

Tijdens de puberteit heeft een vrouw ongeveer 500.000 eicellen en ze verliest er ongeveer 1.000 per maand. Tussen de 1 en 50 van de 1.000 eicellen beginnen in de daaropvolgende 5-7 dagen te rijpen in met vloeistof gevulde ruimten die follikels worden genoemd. Op dat moment wordt (worden) één (en soms twee) follikel(s) dominant en begint (beginnen) de rest te absorberen. Alleen de dominante follikel(s) ovuleert (ovuleren) ongeveer een week later. Alle overige eicellen van de oorspronkelijke 1.000 ontaarden en worden geabsorbeerd. Eigenlijk, de analogie die ik soms gebruik om te beschrijven gaat over een groep tijgers in een kooi. Laten we aannemen dat er vijf tijgers in een kooi zitten. Als ik voedsel in de kooi gooi dat slechts voldoende is om drie van de tijgers te voeden, zullen twee tijgers niet eten en dus zwakker worden. De volgende dag gooi ik er voedsel in dat voldoende is om slechts twee tijgers te voeden. De tijgers beginnen met elkaar te vechten om het voedsel en omdat de tijgers die gisteren niet hebben gegeten zwak zijn, zullen zij vandaag niet zegevieren in de strijd om de beperkte middelen. Daarom zullen zij degenereren. Dit proces gaat door totdat de enige dominante follikel – de “overlevende” – tevoorschijn komt, die vervolgens wordt geovuleerd.

De ontwikkeling van eicellen wordt gestuurd door de hypofyse, die onder meer een hormoon afgeeft dat follikelstimulerend hormoon (FSH) wordt genoemd. FSH geeft de eierstok het signaal om een groep follikels te laten groeien. Binnenin elke follikel bevindt zich een eicel. De follikel produceert oestrogeen, dat de hersenen het signaal geeft dat het systeem werkt. In het begin van het voortplantingsleven van een vrouw reageert de eierstok gemakkelijk op de stimulans van de hersenen om een rijpe eicel te produceren. Na verloop van tijd verbruikt de eierstok echter haar beste eicellen. Net als bij een vat appels, blijven op een gegeven moment alleen de slechte over op de bodem. Deze resterende eicellen reageren niet zo gemakkelijk op het FSH-signaal van de hersenen. De hersenen maken dan meer FSH aan in een poging de eierstok over te halen een eitje te produceren. We meten het FSH (in combinatie met Estradiol (E2) en Inhibine B (zie hieronder) op de tweede of derde dag van de menstruatiecyclus als indicatie van de ovariële reserve. Aangezien E2 het FSH ten onrechte kan onderdrukken, is het voor de interpretatie van het FSH nodig dat de E2-concentratie minder dan 60-70 pg/ml bedraagt op dezelfde dag. De Inhibine B-test is vrij complex en er zijn slechts een handvol laboratoria in de Verenigde Staten die deze betrouwbaar kunnen uitvoeren.

Een FSH-spiegel van meer dan 9 mIU/ml in combinatie met een E2-concentratie van <70pg/ml en een Inhibine B-gehalte van minder dan 35 pg/ml, op dag 3 van de cyclus, wijst op een mate van ovariële resistentie die geassocieerd wordt met een verminderde respons op vruchtbaarheidsmedicijnen. Dit betekent dat het stimulatieprotocol moet worden geïndividualiseerd en aangepast en dat de dosering en het type van de vruchtbaarheidsmedicijnen moeten worden aangepast. Vaak zullen vruchtbaarheidsmedicijnen nodig zijn, omdat een natuurlijke cyclus waarschijnlijk niet zal resulteren in de ontwikkeling van een rijpe follikel, die een zwangerschap kan doen ontstaan. Hoe hoger het FSH en hoe lager het Inhibine B-gehalte op dag 3, hoe resistenter de eierstokken zijn. In dergelijke situaties is het waarschijnlijk dat de eicellen in aantal afnemen en in hogere percentages abnormaal (aneuploïdisch) zijn. Ook is het waarschijnlijk dat er bij de patiënten die wel doorgaan met IVF, minder follikels beschikbaar zijn op het moment dat de eicellen worden weggehaald.

Een FSH van >15 mIU/ml wijst op ernstige eierstokresistentie. Een verhoogde FSH-spiegel betekent niet noodzakelijk dat de vrouw op het punt staat in de menopauze te komen (hoewel dat wel kan), maar wijst er eerder op dat ze in de climacterische periode is beland, de periode van 4-8 jaar die voorafgaat aan het begin van de menopauze, wanneer het voortplantingspotentieel van de vrouw drastisch begint af te nemen. De meeste vrouwen met verhoogde FSH-spiegels blijven regelmatige menstruaties houden en kunnen zelfs ovuleren, hoewel minder frequent en vaak op een disfunctionele manier, tot aan de menopauze. Vrouwen met sterk verhoogde FSH-spiegels (meer dan 15 mIE/ml) reageren meestal niet adequaat op stimulatie met vruchtbaarheidsmedicijnen en worden het best behandeld met donoreicellen. Dit is nog meer aangewezen wanneer een verhoogde FSH-spiegel wordt vastgesteld bij een vrouw ouder dan 40, van wie de eikwaliteit waarschijnlijk verminderd is.

Ik krijg vaak de vraag van patiënten of de FSH-spiegel van maand tot maand schommelt en of dit iets betekent met betrekking tot de prognose. Het is belangrijk om te begrijpen dat een patiënt echt “zo goed is als haar slechtste/hoogste FSH-spiegel”. Dus, in werkelijkheid, ook al kan de FSH-spiegel dalen door interventies zoals kruiden, dit voorspelt niet altijd wat er van haar behandeling kan worden verwacht. Daarom is het belangrijk om eerder dan later in te grijpen met IVF.

Het is belangrijk om te beseffen dat, hoewel FSH/Inhibine B-niveaus relatief betrouwbare indicatoren zijn van de vitaliteit van de eierstokken en de gevoeligheid voor vruchtbaarheidshormonen, het grotendeels de leeftijd van de vrouw is die bepaalt wat haar inherente eikwaliteit is. Eenvoudig gezegd: Een vrouw van in de 30 met een verhoogd FSH zal waarschijnlijk eierstokresistentie hebben tegen vruchtbaarheidsmedicijnen, maar de kwaliteit van de eicellen die ze produceert zal over het algemeen goed zijn (d.w.z. een weerspiegeling van haar chronologische leeftijd). Anderzijds zal een vrouw van in de 40 met normale FSH/Inhibine B-spiegels waarschijnlijk meerdere eicellen produceren, maar de kwaliteit daarvan zal waarschijnlijk ongunstig worden beïnvloed door haar leeftijd.

Vruchtbare vrouwen van begin 40 hebben een verwacht geboortecijfer van ongeveer 2-3% per maand en 15-25% per jaar. Dit is ongeveer 4-5 keer lager dan voor vergelijkbare vruchtbare vrouwen van halverwege de dertig. Het is een feit dat noch de toediening van vruchtbaarheidsmedicijnen, noch chirurgie van het voortplantingsbekken deze statistiek significant zal verbeteren. Alleen IVF, waarbij meervoudige embryo’s in de baarmoeder worden gebracht, kan het geboortecijfer bij dergelijke vrouwen verhogen. IVF is dan ook de behandeling bij uitstek voor onvruchtbare vrouwen van begin veertig, die eenvoudigweg geen tijd hebben om tijd te verspillen aan relatief ondoeltreffende alternatieven.

Als al het andere faalt, is er altijd nog ovumdonatie, die uitstekende succespercentages belooft, ongeacht de leeftijd van de vrouw of haar FSH-niveau. Het zwangerschapspercentage bij eiceldonatie (ongeacht de leeftijd van de vrouw) bedraagt ongeveer 55% (na de overdracht van alle embryo’s/blastocysten die na één eicelpickupprocedure zijn verkregen). Het is echter belangrijk dat patiënten niet het gevoel hebben dat ze “bedrogen” zijn doordat ze niet ten minste een cyclus met hun eigen eicellen hebben kunnen proberen, met behulp van agressieve stimulatie, met of zonder oestrogeenpriming. Het blijft de taak van de arts om een eerlijke beoordeling van de situatie te geven en de patiënten geen valse hoop te geven.