Warfarine en ongewenste voorvallen met geneesmiddelen
US Pharm. 2008;33(2):22-25.
Warfarine, het orale anticoagulans dat het vaakst wordt gebruikt om trombo-embolische aandoeningen onder controle te houden en te voorkomen, wordt steeds vaker gebruikt door senioren.1,2 Er is echter nog steeds discussie over de risico’s van de behandeling, ook al is het gebruik ervan uitgebreid onderzocht bij de geriatrische populatie.3 In de waarschuwingen in de zwarte doos voor warfarinetherapie is de leeftijd boven de 65 jaar zelfs opgenomen als een specifieke risicofactor voor bloedingen. Hoewel senioren het meeste baat hebben bij antistollingstherapie, reageren ouderen sneller op warfarine en moeten apothekers bij deze populatie waakzamer toezicht houden.1,4
In de VS gebruiken ongeveer twee miljoen mensen warfarine als onderhoudstherapie voor de behandeling van atriumfibrilleren of om bloedstolling na een hartaanval, beroerte, fractuur of operatie te voorkomen.5 Warfarine-natrium (Coumadin), dat in 1954 in de Verenigde Staten op de markt werd gebracht, neemt nog steeds een belangrijke plaats in onder de verstrekte geneesmiddelen op voorschrift – meer dan 30 miljoen in 2006.6-8 De dosering varieert sterk van patiënt tot patiënt, met een tienvoudig verschil in sterkte tussen de minst krachtige en de meest krachtige tablet. Zelfs voor een individuele patiënt wordt de dosering vaak aangepast om tegemoet te komen aan een respons als gevolg van interacties met andere geneesmiddelen, voedingssupplementen, kruidenproducten, voedsel en alcohol, wat resulteert in tijdrovend management voor zowel de zorgverlener als de patiënt. Het bereiken van de specifieke dosis die bloedingscomplicaties voorkomt en tegelijkertijd voldoende onderdrukking van trombose bereikt, vereist een grondig begrip van de unieke farmacologie van het geneesmiddel.
Antistollingsklinieken zijn al meer dan drie decennia actief in het behandelen van patiënten die warfarine krijgen met zijn complexe dosis-respons relatie; echter, veilig en effectief gebruik blijft een uitdaging vanwege de veelzijdige mogelijkheden voor veranderde respons op de therapie (TABEL 1).2,6,9 Deze moeilijkheid onderstreept de noodzaak voor alle apothekers die betrokken zijn bij de zorg voor de warfarine patiënt om de therapie nauwgezet te controleren – van de antistollingsapotheker, over de apotheker die de geneesmiddelen verstrekt, tot de consulent-apotheker, tot de ziekenhuisapotheker – in alle zorgomgevingen, zodat het continuüm van de zorg niet hapert. Deze notie van alomvattende controle en het belang van de betrokkenheid van de apotheker bij het resultaat van de warfarine patiënt wordt weergegeven in het volgende principe van farmacotherapie: “Zorgvuldige observatie van de reactie van de patiënt op de behandeling is noodzakelijk om de werkzaamheid te bevestigen, bijwerkingen te voorkomen, op te sporen of te beheersen, de therapietrouw te beoordelen en de noodzaak van aanpassing van de dosering of stopzetting van de behandeling te bepalen.”10
Emergency Department Visits
Een recent groot onderzoek naar bezoeken aan de spoedeisende hulp (ED) voor de bijwerkingen bij personen van 65 jaar of ouder toonde aan dat, afgezien van het kleine percentage (3.6%) van de bezoeken voor ongewenste voorvallen (ADE’s) in verband met medicijnen die worden beschouwd als altijd potentieel ongeschikt bij ouderen (d.w.z., volgens de Beers criteria), was ongeveer een derde van alle bezoeken voor ongewenste voorvallen geassocieerd met warfarine (17,3%), insuline (13,0%), en digoxine (3,2%).11,12 De onderzoekers meldden dat, rekening houdend met de frequentie van voorschrijven, het risico van ED bezoeken door warfarine, insuline, en digoxine 35 keer groter is dan het risico van bezoeken door Beers criteria medicatie.12 De onderzoekers suggereerden dat prestatie maatregelen en interventies gericht op warfarine, insuline, en digoxine gebruik meer ED bezoeken voor ongewenste voorvallen zou kunnen voorkomen.12
Kernproblemen en bijwerkingen
Senioren kunnen vatbaarder zijn voor overmatige antistolling als gevolg van comorbiditeiten, voedingstekorten en meervoudige interacties tussen geneesmiddelen.1 Bloedingen zijn de meest voorkomende complicatie van warfarinetherapie en dragen bij aan medicatiegerelateerde ED-bezoeken, morbiditeit, mortaliteit en hogere uitgaven voor gezondheidszorg. Het verhoogde risico op vallen in deze populatie is ook een factor die verband houdt met bloedingen.1 Apothekers moeten er rekening mee houden dat warfarine gecontra-indiceerd is bij een patiënt die in het verleden is gevallen of een significant valrisico heeft.13
Bloedingen: De belangrijkste bijwerking van warfarine is bloeding.1 De krachtigste risicofactor voor bloeding is de intensiteit van de antistolling (bijv, internationale genormaliseerde ratio > 4.0); andere risicofactoren zijn leeftijd boven de 65 jaar, aanvang van de behandeling (eerste paar weken), comorbiditeiten (cerebrovasculaire ziekte, nierfalen, maligniteit), een voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen, gelijktijdig gebruik van anti-plaatjesmedicatie of NSAID, recente chirurgie, trauma of val, zwaar alcoholgebruik en instabiele antistollingsreactie.1 Patiënten met twee of drie risicofactoren hebben een aanzienlijk hogere incidentie van bloedingen als gevolg van warfarine in vergelijking met patiënten met één of geen risicofactor.14 Veranderingen in de dosering moeten bij geriatrische patiënten met grotere voorzichtigheid worden doorgevoerd.1 Referentie 13 geeft gedetailleerde schema’s voor INR ranges (gebaseerd op indicatie) en het management van verhoogde INR (zonder significante bloeding, ernstige bloeding of levensbedreigende bloeding), een uitgebreide lijst van interacties tussen warfarine en medicijnen (inclusief CYP-450 informatie), en specifieke geriatrische doserings- en toedieningszaken.13
De lezer wordt herinnerd aan het belang van postmarketing surveillance bij nieuwere geneesmiddelen; het belang hiervan werd geïllustreerd door het geneesmiddel celecoxib, dat in fase 2 studies geen interacties vertoonde, maar vervolgens in verschillende case reports werd verdacht van versterking van het effect van warfarine.15 Bovendien mag de arts de mogelijke interacties met minder goed gereguleerde kruidengeneesmiddelen niet over het hoofd zien. Op grond van deze overwegingen moet de INR vaker worden gemeten wanneer vrijwel elk geneesmiddel of kruidengeneesmiddel wordt toegevoegd aan of onttrokken aan het medicatieschema van een warfarine-patiënt.14 Daarnaast wordt het als een algemeen goed gebruik beschouwd om de respons te monitoren met extra INR-bepalingen in de periode direct na ontslag uit het ziekenhuis.16
Combinatie van asperine en warfarine therapie: Na een acuut coronair syndroom (d.w.z. stolselvorming na plaqueruptuur) wordt antistolling met warfarine overwogen naast aspirine bij geselecteerde patiënten (b.v. linkerventrikel trombus; uitgebreide ventriculaire wandbewegingsafwijkingen op cardiaal echocardiogram; voorgeschiedenis van trombo-embolische ziekte of chronisch atriumfibrilleren).17 Patiënten die een combinatiebehandeling met warfarine en aspirine krijgen, lopen een verhoogd risico op kleine en grote bloedingen.18Hoewel warfarine in combinatie met aspirine superieur is aan aspirine monotherapie, wordt het momenteel door geen enkele beroepsvereniging als voorkeursbehandeling aanbevolen in richtlijnen voor de praktijk bij andere dan de eerder genoemde patiënten.18
Niethemorragische bijwerkingen: De belangrijkste bijwerking van warfarine, anders dan bloedingen, is huidnecrose. Hoewel dit zelden voorkomt, treedt het plotseling op, wordt het veroorzaakt door uitgebreide trombose van venulen en capillairen in subcutaan vet, en is het herkenbaar aan vlekkerige huidnecrose die wordt waargenomen op de derde tot achtste dag na aanvang van de behandeling.14 Hoewel de volledige pathogenese van deze complicatie onzeker is en rapporten een verband leggen tussen door warfarine veroorzaakte huidnecrose en proteïne C-deficiëntie en, minder vaak, proteïne S-deficiëntie, komt deze aandoening ook voor bij patiënten zonder deze problemen.14 Aangezien warfarine bij deze personen als contra-indicatief wordt beschouwd en langdurige behandeling met heparine onhandig is en gepaard gaat met osteoporose, moet warfarine onmiddellijk worden gestaakt, moet vitamine K worden toegediend en moet een behandeling met full-dose ongefractioneerde heparine of laag-moleculair-gewicht heparine worden gestart.1 †Warfarine moet met uiterste voorzichtigheid opnieuw worden gestart, als het al wordt gestart, bij patiënten met een voorgeschiedenis van huidnecrose.1
Medicatiefouten: Een medicatiefout is zeker een van de vele omstandigheden die mogelijk een gewenst therapeutisch resultaat van medicatietherapie kunnen veranderen (TABEL 1). In het algemeen komen voorschrijffouten vaak voor, en vooral ouderen lopen risico.9 Een medicatiefout is meestal het gevolg van verwarring bij de patiënt over hoe de medicatie moet worden ingenomen.9 Doseerinstructies moeten daarom volledig worden uitgelegd. Er moet worden gezorgd voor een handige, veilige verpakking met duidelijke etiketten, de juiste bewaarvoorschriften moeten worden besproken en de uiterste gebruiksdatum moet worden genoteerd. Niet-kinderveilige verpakkingen moeten worden verstrekt aan een senior om moeilijkheden bij het openen te voorkomen, zolang het niet waarschijnlijk is dat kinderen toegang hebben tot het product.9 Verder worden apothekers aangemoedigd om een volledige probleemlijst bij te houden en informatie te verkrijgen over alle medicijnen die worden voorgeschreven door alle betrokken zorgverleners; OTC’s, voedingssupplementen en kruidentherapieën moeten ook worden opgenomen.
Nutritionele Factoren: Veranderingen in de gebruikelijke inname van vitamine K kunnen variabele antistollingseffecten van warfarine veroorzaken.19 De voedingsbehoefte aan vitamine K is ongeveer 100 mcg per dag, en hoewel een tekort aan vitamine K door een ontoereikende voeding uiterst zeldzaam is, kan een patiënt met een gemiddelde inname een tekort krijgen in een acute situatie waarin voedsel wordt onthouden of de eetlust is verminderd en antibioticatherapie nodig is.20 Een uitzonderlijke gevoeligheid voor warfarine, niet ongewoon bij ouderen, verdwijnt wanneer de inname van vitamine K wordt aangevuld met 80 tot 150 mcg vitamine K per dag.20 Met de juiste en regelmatige suppletie wordt de inname van vitamine K een ondergeschikte factor in de totale vergelijking, waarbij de gevoeligheid voor warfarine weer normaal wordt.20
Referentie 1 geeft een uitgebreide lijst van mogelijke interacties van warfarine met kruiden en voedingsproducten en een tabel met het vitamine K gehalte van geselecteerde voedingsmiddelen.1
Pharmacogenetica: Farmacogenetica verwijst naar variaties in medicijnrespons als gevolg van genetische opmaak. Er is voorspeld dat toekomstige personalisering van de dosering van warfarine met behulp van technologie om genetische informatie te bepalen, jaarlijks meer dan een miljard dollar kan besparen in de gezondheidszorg in de V.S..21,22 In dit verband heeft de FDA in augustus 2007 een nieuw etiket voor warfarine aangekondigd dat voor het eerst de genetische factoren in verband met de therapie bespreekt. In de rubriek “Voorzorgsmaatregelen” van de bijsluiter staat: “Talrijke factoren, alleen of in combinatie, waaronder veranderingen in het dieet, geneesmiddelen, plantaardige producten en genetische variaties in de CYP2C9- en VKORC1-enzymen, kunnen de respons van de patiënt op warfarine beïnvloeden. “23 Ongeveer 10% van het verschil in respons van patiënten op warfarine wordt toegeschreven aan variaties in een gen dat codeert voor het CYP2C9-enzym dat warfarine metaboliseert.22,24 Het recent geïdentificeerde gen, vitamine K epoxide reductase, of VKORC1, is een sleutelcomponent in het stollingsproces en het primaire doelwit van warfarine.22,25
Conclusie
Comprehensive monitoring, één van de principes van farmacotherapie, is bijzonder belangrijk als onderdeel van het farmaceutisch zorgplan voor de warfarine patiënt. Door inzicht te krijgen in mogelijke bijwerkingen van warfarine, met inbegrip van farmacogenetische problemen en bronnen en uitingsvormen van medicatiefouten, kan de apotheker beter in staat zijn deze te identificeren, op te lossen en te voorkomen. Kennis van de belangrijkste aspecten van de behandeling met warfarine kan leiden tot een beter afgestemd medicatieprogramma. Het idee dat strategieën om het aantal ADE’s bij ouderen te verminderen ook aandacht moeten besteden aan warfarine, wordt nog steeds bevestigd.
1. Haines ST, Zeolla M, Witt DM. Veneuze trombo-embolie. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al, eds. Farmacotherapie: A Pathophysiologic Approach. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2005:389-395.
2. Horton JD, Bushwick BM. Warfarin therapy: evolving strategies in anticoagulation. Am Fam Physician. 1999. Beschikbaar op: www.aafp.org/afp/990201ap/635.html. Geraadpleegd op 11 januari 2008.
3. Levine MN, Raskob G, Beyth RJ, et al. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126:287S-310S.
4. Lindblad CI, Gray SL, Guay DR, et al. Geriatrics. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al, eds. Farmacotherapie: A Pathophysiologic Approach. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2005:107.
5. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. N Engl J Med. 2005;352:2285-2293.
6. Lodwick AD, Sajbel TA. Improving warfarin therapy for an elderly, poor population. Drug Benefit Trends. 2000. Beschikbaar op: www.medscape.com/viewarticle/409902. Geraadpleegd op 11 januari 2008.
7. De Top 200 Geneesmiddelen op Recept van 2005. Pharmacy Times. Mei 2006. Beschikbaar op: www.pharmacytimes.com/issues/articles/2006-05_3468.asp. Geraadpleegd op 11 januari 2008.
8. Mathews AW. In: Mijlpaal, FDA pusht genetische tests gekoppeld aan medicijn. Wall Street Journal. 16 augustus 2007:1,A8.
9. Beers MH, Porter RS, Jones TV, et al. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 18e ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 2006:2519,2537,2543.
10. DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al., eds. Guiding Principles of Pharmacotherapy. Farmacotherapie: A Pathophysiologic Approach, 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2005:xxxiii.
11. Fick DM, Cooper JW, Wade WE, et al. Updating the Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults: results of a U.S. consensus panel of experts. Arch Intern Med. 2003;163:2716-2724.
12. Budnitz DS, Shehab N, Kegler SR, et al. Medication use leading to emergency department visits for adverse drug events in older adults. Ann Intern Med. 2007;147:755-765.
13. Semla TP, Beizer JL, Higbee MD. Geriatric Dosage Handbook. 12e ed. Hudson, Ohio: Lexi-Comp, Inc.; 2007:1646-1652.
14. Hirsh J, Fuster V, Ansell J, et al. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Guide to Warfarin Therapy. Wetenschappelijke verklaring van AHA/ACC. Circulatie. 2003. Beschikbaar op: www.circ.ahajournals.org/cgi/content/full/107/12/1692. Geraadpleegd op 11 januari 2008.
15. Wittkowsky AK. Drug interactions updates: drugs, herbs and oral anticoagulation. J Thromb Thrombolysis. 2001;12:67-71.
16. Coumadin . Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2007.
17. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: executive summary. Een rapport van de American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Comité ter herziening van de richtlijnen 1999 voor het beheer van patiënten met een acuut myocardinfarct). Circulation. 2004;110:588-636.
18. Spinler SA, de Deus S. Acute coronaire syndromen. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al, eds. Farmacotherapie: A Pathophysiologic Approach. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2005:291-319.
19. Chessman KH, Kumpf VJ. Assessment of nutrition status and nutrition requirements. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al, eds. Farmacotherapie: A Pathophysiologic Approach. 6th ed. New York: McGraw-Hill Inc; 2005:2572.
20. Matulis M, Knovich MA, Owen J. Thrombotic and hemorrhagic disorders. In: Hazzard WR, Blass JP, Halter JB, et al, eds. Principles of Geriatric Medicine and† Gerontology. 5th ed. New York: McGraw-Hill, Inc.; 2003:803-817.
21. Johnson LA. DNA-tests om de dosis warfarine te bepalen. The Associated Press; 13 januari 2007. Beschikbaar op: www.washingtonpost.
com/wp-dyn/content/article/2007/01/13/AR2007011300264.html. Accessed
11 januari 2008.
22. Zagaria ME. Future technology for warfarin dosing: advances in pharmacogenetics. US Pharm. 2007;32(3):34-38. Beschikbaar op: www.uspharmacist.com/index.asp?show=article&page=8_1977.htm.
23. Coumadin . Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; augustus 2007.
24. Genetische variatie verandert reactie op veelgebruikt anti-stollingsmedicijn. National Institute of General Medical Sciences, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services. Beschikbaar op: www.nigms.nih.gov/News/Results/060205.htm. Geraadpleegd op 29 januari 2006.