Zachte markers detecteerbaar bij de mid-trimester echo – O&G Magazine

Zachte markers bij de echo zijn op zich geen afwijkingen, maar eerder echografische bevindingen die kunnen wijzen op een verhoogd risico op onderliggende afwijkingen. Veel van deze markers nemen af naarmate de zwangerschap vordert. Hoewel sommige van deze markers waardevol kunnen zijn, hebben de meeste de tand des tijds niet goed doorstaan.

De meeste vroege studies naar zachte markers werden uitgevoerd bij hoogrisicopatiënten (vrouwen ouder dan 35 tot 37 jaar).1 Deze studies werden ook uitgevoerd bij patiënten die geen andere vorm van screening hadden ondergaan. Screeningsprogramma’s voor het Down-syndroom zijn nu voor veel vrouwen beschikbaar in de vorm van serumscreening bij de moeder in het tweede trimester, of de nauwkeurigere serumscreening in het eerste trimester in combinatie met nuchal translucency. De hoogrisicopatiënt wordt nu goed geholpen door deze screeningstests en ook door diagnostische tests zoals vruchtwaterpunctie en vlokkentest.

Het kan zijn dat in de komende jaren alle zachte markers uit de gratie raken, behalve de nuchale plooi (en mogelijk het neusbeen). In een recente prospectieve cohortstudie werden geïsoleerde zachte markers gevonden bij tien procent van de normale foetussen en slechts bij 14 procent van de foetussen met het Down-syndroom; de nekplooi was de enige marker in deze studie die het risico op Down-syndroom verhoogde.2

Individuele markers

1. Neusbot in het tweede trimester

Dit is de nieuwste beschreven zachte marker. Er zijn tot nu toe slechts enkele grootschalige studies van een kleine groep auteurs. Desondanks is de tussentijdse informatie zeer bemoedigend. Het neusbeen kan worden beschreven als afwezig of hypoplastisch. Eén studie toonde aan dat 0,5% van de normale foetussen en 43% van de trisomie 21 foetussen een afwezig neusbeen hebben bij de echografie van 15 tot 20 weken.3 De Fetal Medicine Foundation Group vond soortgelijke cijfers met 1,2% van de normale foetussen en 62% van de trisomie 21 foetussen met een afwezig of hypoplastisch neusbeen tussen 15 en 22 weken.3 Als deze cijfers door grotere studies worden bevestigd, zou dit de meest gevoelige zachte marker kunnen worden.

2. Nuchal fold (NF)

Hoewel een verdikte NF in verband wordt gebracht met een verhoogd risico op trisomie 21, is het een ongewone bevinding bij zowel Down syndroom als normale foetussen.4 De NF komt overeen met zeer vergelijkbaar weefsel aan de achterkant van de nek als de nuchal translucency in het eerste trimester, maar wordt op een andere manier gemeten. Deze bevinding zou zeldzaam moeten zijn bij foetussen die eerder een dunne nuchal translucency hebben gehad. Indien een verdikte NF wordt vastgesteld na een dunne nuchal translucency, dan moeten andere mogelijke oorzaken worden overwogen. Een verdikte NF kan een vroeg kenmerk zijn van foetale hydrops of cystische hygroma.

3. Echogene darm (EB)

Dit is een zeldzame bevinding bij normale foetussen. In één studie had slechts 0,6% van de foetussen in het midden trimester EB, maar bij ongeveer 15% van de trisomie 21 foetussen was dat het geval.5

Bijna 35% van de foetussen met echte EB heeft een onderliggende pathologie.6 Een bloeding in het eerste trimester lijkt een veel voorkomende oorzaak van EB te zijn (vermoedelijk door ingeslikt bloed).7 Een bloeding in het eerste trimester sluit de mogelijkheid van andere oorzaken niet uit. Er is een verband met foetale infecties. Serologie voor deze infecties moet worden uitgevoerd. Er is ook een verband met cystic fibrosis (als gevolg van meconium ileus). De ouders moeten worden geadviseerd en er moeten oudertests op dragerschap van cystic fibrosis worden aangeboden. Als beide partners drager blijken te zijn, kan een vruchtwaterpunctie worden verricht voor DNA-onderzoek van de foetus.

4. Verkorte lange beenderen

Een verkort opperarmbeen en dijbeen zijn beide in verband gebracht met een verhoogd risico op chromosoomafwijkingen.8 Er zijn vele redenen waarom de lange beenderen verkort kunnen zijn. Als ze ernstig verkort zijn of er abnormaal uitzien (bijvoorbeeld met buigingen, breuken of verminderde mineralisatie), dan kan dit een aanwijzing zijn voor skeletdysplasie. Soms is verkorting van de lange beenderen een waarschuwingsteken van een vroegtijdige intra-uteriene groeibeperking. Het is verstandig om de groei van de lange beenderen over twee weken te evalueren.

Alle studies tot nu toe hebben aangetoond dat de humerus een betrouwbaardere discriminator is voor Down-syndroom dan het femur.4 Meting van de lengte van de humerus moet deel gaan uitmaken van de routinematige mid-trimester echoscopie.

5. Pyelectase

Pyelectase of borderline dilatatie van het nierbekken wordt meestal beschreven als een anteroposterieure diameter van het nierbekken groter dan of gelijk aan 4 mm. Bij ongeveer 17% van de foetussen met trisomie 21 is er sprake van pyelectase. Geïsoleerde pyelectase blijkt een zeer zeldzame bevinding bij aneuploïdie te zijn. Slechts ongeveer één op de 300 foetussen met geïsoleerde pyelectase heeft daadwerkelijk aneuploïdie in drie afzonderlijke studies die over meer dan een decennium zijn gerapporteerd.9,10,11

Een meta-analyse van zachte markers bevestigde het gebrek aan significantie van deze bevinding.4 Hoewel de waarschijnlijkheidsratio voor deze marker 1,9 was (1,9 x prior risk), varieerde het betrouwbaarheidsinterval tussen 0,7 en vijf. Aangezien het 95-percent-betrouwbaarheidsinterval voor pyelectase één overschrijdt, bestaat de kans dat, op basis van de geanalyseerde studies, de aanwezigheid van pyelectase het risico op het Down-syndroom in feite vermindert in plaats van verhoogt.

Pyelectase is in verband gebracht met een verhoogd risico op hydronefrose en postnatale urinaire reflux. Hoewel deze patiënten in het derde trimester moeten worden onderzocht, is het risico bij milde pyelectase zeer gering. In bijna geen enkel geval van 4 tot 7 mm in het tweede trimester is chirurgie nodig.12

6. Echogene intracardiale focus (EIF)

Echogene intracardiale focus werd oorspronkelijk beschreven als een normale variant en er is aangetoond dat het gaat om microverkalkingen binnen de papillaire spier.13 Het is een veel voorkomende bevinding in de bevolking, zichtbaar bij drie tot vijf procent van de normale foetussen. Aangetoond is dat EIF geen functionele hartafwijking veroorzaakt en niet geassocieerd wordt met een verhoogd risico op structurele hartafwijkingen.14

De papillaire spieren zijn vaak zichtbaar als echogene vlekken in het ventrikel. Ze moeten even helder zijn als de aangrenzende ribben om als EIF te worden beschouwd en bijgevolg zijn vals-positieve uitslagen gebruikelijk.

Recente studies hebben een verschil aangetoond in de prevalentie van EIF tussen etnische groepen. Uit het eerste onderzoek bleek dat 30% van de Aziatische vrouwen een foetus met een EIF had.15 Etnische variatie van deze marker is bevestigd in recente grotere onderzoeken.16

Een samenvatting van het bewijsmateriaal tot nu toe zou erop wijzen dat, hoewel vroege publicaties bewijs leverden voor de invoering van EIF als marker voor Down-syndroom bij hoogrisicopatiënten, recentere studies twijfel hebben doen rijzen over de rol van deze marker bij niet-geselecteerde of laagrisicopopopulaties.

Twee studies uitgevoerd bij laagrisicopatiënten toonden een geïsoleerde EIF aan bij slechts één van de 626 foetussen met Down-syndroom.17,18 Beide studies concludeerden dat geïsoleerde EIF geen marker was voor Down-syndroom bij laag-risico patiënten (21.839 patiënten in totaal). Een derde studie toonde 176 gevallen van EIF19 aan, er waren drie trisomieën binnen deze groep. Twee van de trisomieën hadden andere afwijkingen die zichtbaar waren op echografie. Slechts één trisomie werd gevonden in de 141 geïsoleerde EIF patiënten, die zich voordeed bij een 38-jarige patiënte. De auteurs concludeerden daarom dat bij patiënten jonger dan 35 jaar een geïsoleerde EIF het risico op aneuploïdie niet verhoogt.19 Ondanks de juiste counseling koos 30 procent van de patiënten in dit onderzoek jonger dan 35 jaar voor een vruchtwaterpunctie, wat wijst op een aanzienlijk risico op foetaal verlies als gevolg van de melding van deze marker.19

Weinig studies hebben gekeken naar zachte markers bij patiënten die al eerder een screening hebben ondergaan. In één studie waarin dit onderwerp aan de orde kwam, werden bijna 17.000 zwangerschappen onderzocht; alle moeders kregen een nuchal translucency- of maternale serumscreening aangeboden. Er waren geen gevallen van trisomie 21 in de groep patiënten met geïsoleerde EIF.20

7. Choroid plexus cysten (CPC)

Bij ongeveer één tot drie procent van de normale bevolking worden bij de mid-trimester echo CPC’s in het foetale hoofdje vastgesteld.21 CPC’s worden niet in verband gebracht met een verhoogd risico op Down-syndroom. Ze zijn echter wel in verband gebracht met trisomie 18: bij ongeveer 30 tot 50 procent van de foetussen met trisomie 18 zijn CPC’s aangetoond.22 De overgrote meerderheid van deze foetussen zal echter aanvullende afwijkingen hebben: naar schatting ten minste 80 procent van de trisomie 18 foetussen heeft bij de mid-trimester echo detecteerbare structurele afwijkingen.23 Veel trisomie 18 foetussen zullen worden opgespoord door nuchal translucency of serumscreeningstests in het midden van het trimester.

Recente studies hebben twijfel doen rijzen over het belang van geïsoleerde CPC’s. Eén groep bekeek bijna 13.000 niet-geselecteerde patiënten. Er waren 366 geïsoleerde CPC’s en geen van deze foetussen had trisomie 18.24 Een andere studie beoordeelde 38 prenataal ontdekte trisomie 18 foetussen. Hoewel 50 procent CPC’s had, hadden al deze foetussen meerdere andere afwijkingen.25 Een recente studie rapporteerde over bijna 50.000 patiënten26 waaronder 50 in trisomie 18 foetussen. De auteurs meldden 1060 gevallen van geïsoleerde CPC’s met normale handverschijnselen. Geen van deze foetussen was getroffen door trisomie 18. Er waren echter drie foetussen met trisomie 18 die gebalde handen en CPC’s als de enige bevindingen hadden. Dit toont het belang aan van het beoordelen van de juiste handbeweging (vingers open) bij alle mid-trimester echo’s.26

Conclusie

Mid-trimester soft markers werden in de klinische praktijk geïntroduceerd op basis van studies bij hoogrisicopatiënten en in een tijd dat screeningstests (anders dan de leeftijd van de moeder) nog niet gemakkelijk beschikbaar waren. Recentere studies hebben twijfel doen rijzen over de waarde van deze zachte markers.

De techniek om het eerdere risico van een patiënt te wijzigen door een waarschijnlijkheidsratio om een nieuw risico te genereren, is bepleit als een alternatieve manier om met zachte markers om te gaan, die nog steeds voldoet aan het beginsel van volledige openbaarmaking. Hoewel dit logisch lijkt en het aantal fout-positieven aanzienlijk zou moeten verminderen, blijven er problemen met deze aanpak bestaan. Ten eerste is het belang van EIF en CPC’s op basis van recente publicaties twijfelachtig. Ten tweede is het wellicht niet juist om een risico dat voortvloeit uit een test met een detectiegraad tot 90% te wijzigen in een risico dat voortvloeit uit een echografie met een lage detectiegraad. Ten derde blijkt uit de literatuur dat sommige vrouwen met een laag risico ondanks counseling toch voor een vruchtwaterpunctie zullen kiezen op grond van iatrogene angst; een deel van deze zwangerschappen zal een miskraam krijgen. Het principe Primum non nocere (‘Eerst geen kwaad doen’) moet worden overwogen.

Het Journal of Ultrasound in Medicine publiceerde een redactionele stellingname die ondertekend of gesteund werd door 22 van de meest vooraanstaande specialisten op het gebied van prenatale beeldvorming in de Verenigde Staten.27 In de stellingname werd verklaard dat geïsoleerde CPC’s (waarbij specifiek naar gebalde handen is gezocht en deze zijn uitgesloten) of geïsoleerde EIF’s het risico op aneuploïdie niet verhogen. De auteurs verklaarden verder dat artsen deze bevindingen niet met de patiënt hoeven te bespreken, omdat ze als een normale variant kunnen worden beschouwd.27 Ook de Australian Association of Obstetrical and Gynaecological Ultrasonologists (AAOGU) publiceerde een consensusverklaring waarin wordt aanbevolen deze bevindingen niet te rapporteren.28

Het Britse National Institute for Health and Clinical Excellence heeft een richtlijn voor prenatale zorg opgesteld waarin wordt geconcludeerd dat: ‘De aanwezigheid van een geïsoleerde zachte marker, met uitzondering van een verhoogde nuchale plooi, op de routine anomaliescan, mag niet worden gebruikt om het a priori risico voor Down syndroom aan te passen’.29

Het is de mening van deze auteur dat de huidige literatuur een beleid ondersteunt van het niet rapporteren van CPC’s of EIF bij laag-risico vrouwen. Er zijn twee voorwaarden: men moet gezien hebben dat de handen niet gebald zijn; en de scan moet van voldoende kwaliteit zijn om redelijkerwijs te verwachten dat er belangrijke afwijkingen worden ontdekt. Als het zicht onvolledig of moeilijk is, moet een second opinion-scan worden aangevraagd, niet om de zachte marker te beoordelen, maar om duidelijker zicht te krijgen. Elk van de andere markers in dit artikel heeft vertakkingen die verder gaan dan het risico op Down-syndroom en moeten daarom nog steeds worden onderzocht bij de mid-trimester echo.