Phenytoin-Natrium 50mg/ml Lösung zur Injektion
Allgemein
Bei Erwachsenen sollte die intravenöse Verabreichung eine Rate von 50mg pro Minute nicht überschreiten. Bei Neugeborenen sollte Phenytoin mit einer Rate von 1 – 3mg/kg/min verabreicht werden.
Bei schneller intravenöser Verabreichung von Phenytoin kommt es gewöhnlich zu einer Hypotonie. An der Injektionsstelle sind Irritationen und Entzündungen des Weichgewebes mit und ohne Paravasation von intravenösem Phenytoin aufgetreten. Weichteilreizungen können von leichter Empfindlichkeit bis hin zu ausgedehnten Nekrosen und Ablösungen reichen und haben in seltenen Fällen zu Amputationen geführt. Die subkutane oder perivaskuläre Injektion sollte wegen der stark alkalischen Natur der Lösung vermieden werden.
Der intramuskuläre Weg wird für die Behandlung des Status epilepticus wegen der langsamen Resorption nicht empfohlen. Serumspiegel von Phenytoin im therapeutischen Bereich können mit dieser Methode nicht schnell erreicht werden.
Intravenöses Phenytoin sollte bei Patienten mit Hypotonie und schwerer Myokardinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
Antiepileptika sollten wegen der Möglichkeit einer erhöhten Anfallshäufigkeit, einschließlich Status epilepticus, nicht abrupt abgesetzt werden. Wenn sich nach dem Urteil des Arztes die Notwendigkeit einer Dosisreduktion, eines Absetzens oder einer Substitution durch andere Antiepileptika ergibt, sollte dies schrittweise erfolgen. Im Falle einer allergischen Reaktion oder einer Überempfindlichkeitsreaktion kann jedoch eine schnelle Substitution der alternativen Therapie erforderlich sein. In diesem Fall sollte die Alternativtherapie ein Antiepileptikum sein, das nicht zur chemischen Klasse der Hydantoine gehört.
Akuter Alkoholkonsum kann die Phenytoin-Serumspiegel erhöhen, während chronischer Alkoholkonsum die Serumspiegel senken kann.
Phenytoin kann Absence-Anfälle und myoklonische Anfälle auslösen oder verschlimmern.
Da Phenytoin stark proteingebunden ist und in hohem Maße von der Leber verstoffwechselt wird, kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine reduzierte Erhaltungsdosis erforderlich sein, um eine Akkumulation und Toxizität zu verhindern. Wenn die Proteinbindung reduziert ist, wie z. B. bei Urämie, werden die Phenytoin-Gesamtserumspiegel entsprechend reduziert. Da es jedoch unwahrscheinlich ist, dass die pharmakologisch aktive freie Wirkstoffkonzentration verändert wird, kann unter diesen Umständen eine therapeutische Kontrolle mit Gesamtphenytoinspiegeln unterhalb des Normalbereichs von 10 – 20 mg/l erreicht werden.
Die Dosierung sollte das für die Kontrolle von Krämpfen notwendige Minimum nicht überschreiten.
Aufgrund eines erhöhten Anteils an ungebundenem Phenytoin bei Patienten mit Nieren- oder Lebererkrankungen oder bei Patienten mit Hypoalbuminämie sollte die Interpretation der Gesamtplasmakonzentration von Phenytoin mit Vorsicht erfolgen. Die ungebundene Konzentration von Phenytoin kann bei Patienten mit Hyperbilirubinämie erhöht sein. Die ungebundenen Phenytoin-Konzentrationen können bei diesen Patientenpopulationen nützlicher sein.
Kardiovaskuläre Wirkung
Die bedeutendsten Anzeichen von Toxizität bei der intravenösen Anwendung von Phenytoin sind kardiovaskulärer Kollaps und/oder Depression des zentralen Nervensystems. Schwere kardiotoxische Reaktionen und Todesfälle durch Depression der atrialen und ventrikulären Erregungsleitung und Kammerflimmern, Atemstillstand und tonische Krampfanfälle wurden berichtet, insbesondere bei älteren oder schwerkranken Patienten, wenn das Präparat zu schnell oder im Übermaß verabreicht wurde.
Antikonvulsiva-Überempfindlichkeitssyndrom/ Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (AHS/DRESS):
Das Antikonvulsiva-Überempfindlichkeitssyndrom (AHS) ist ein seltenes, arzneimittelinduziertes Multiorgan-Syndrom, das potenziell tödlich ist und bei einigen Patienten auftritt, die Antikonvulsiva, einschließlich Phenytoin, einnehmen. AHS/DRESS ist typischerweise, wenn auch nicht ausschließlich, durch Fieber, Ausschlag, Lymphadenopathie und andere Multiorganpathologien, wie Hepatitis, Nephritis, hämatologische Anomalien, Myokarditis, Myositis oder Pneumonitis, gekennzeichnet. Die anfänglichen Symptome können einer akuten viralen Infektion ähneln. Andere häufige Manifestationen sind Arthralgien, Gelbsucht, Hepatomegalie, Leukozytose und Eosinophilie. Der Mechanismus ist unbekannt. Das Intervall zwischen der ersten Medikamentenexposition und den Symptomen beträgt in der Regel 2-4 Wochen, es wurde jedoch auch von Personen berichtet, die 3 oder mehr Monate lang Antikonvulsiva erhalten haben. Wenn solche Anzeichen und Symptome auftreten, sollte der Patient sofort untersucht werden. Phenytoin sollte abgesetzt werden, wenn eine alternative Ätiologie für die Anzeichen und Symptome nicht festgestellt werden kann. Der Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) spiegelt eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf Arzneimittel wider, die durch Hautausschlag, Fieber, Lymphknotenvergrößerung und Beteiligung innerer Organe gekennzeichnet ist. Fälle von DRESS wurden bei Patienten beobachtet, die Phenytoin einnahmen.
Zu den Patienten mit einem höheren Risiko für die Entwicklung von AHS/DRESS gehören schwarze Patienten, Patienten, bei denen dieses Syndrom in der Familie vorkommt oder in der Vergangenheit aufgetreten ist (mit Phenytoin oder anderen krampflösenden Medikamenten), sowie immunsupprimierte Patienten. Das Syndrom ist bei zuvor sensibilisierten Personen schwerer ausgeprägt. Wenn bei einem Patienten AHS diagnostiziert wird, muss Phenytoin abgesetzt und geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.
Schwere Hautreaktionen:
Lebensbedrohliche Hautreaktionen Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurden bei der Anwendung von Phenytoin berichtet.
Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Das höchste Risiko für das Auftreten von SJS und TEN besteht innerhalb der ersten Wochen der Behandlung.
Wenn Symptome oder Anzeichen von SJS oder TEN (z. B. fortschreitender Hautausschlag, oft mit Blasen oder Schleimhautläsionen) auftreten, sollte die Behandlung mit Phenytoin-Natrium abgebrochen werden.
Die besten Ergebnisse bei der Behandlung von SJS und TEN werden durch eine frühzeitige Diagnose und ein sofortiges Absetzen jedes verdächtigen Arzneimittels erzielt. Ein frühzeitiges Absetzen ist mit einer besseren Prognose verbunden.
Wenn der Patient unter der Anwendung von Phenytoin ein SJS oder eine TEN entwickelt hat, darf es bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.
Der Arzt sollte dem Patienten raten, die Behandlung abzubrechen, wenn der Ausschlag auftritt. Wenn der Ausschlag von milderem Typ ist (masern- oder skarlatiniform), kann die Therapie nach vollständigem Verschwinden des Ausschlags wieder aufgenommen werden. Tritt der Ausschlag bei Wiederaufnahme der Therapie erneut auf, ist eine weitere Phenytoin-Behandlung kontraindiziert.
Obwohl schwere Hautreaktionen ohne Vorwarnung auftreten können, sollten Patienten auf die Anzeichen und Symptome von Hautausschlag und Blasen, Fieber oder andere Anzeichen einer Überempfindlichkeit wie Juckreiz achten und bei der Beobachtung von entsprechenden Anzeichen oder Symptomen sofort ihren Arzt aufsuchen.
Einige Einzelfallberichte haben darauf hingewiesen, dass es eine erhöhte, wenn auch noch seltene Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Hautausschlag und Hepatotoxizität, bei schwarzen Patienten geben könnte.
Studien an Patienten chinesischer Abstammung haben einen starken Zusammenhang zwischen dem Risiko der Entwicklung von SJS/TEN und dem Vorhandensein von HLA-B*1502, einer vererbten allelischen Variante des HLA-B-Gens, bei Patienten, die Carbamazepin anwenden, gefunden. Begrenzte Hinweise deuten darauf hin, dass HLA-B*1502 ein Risikofaktor für die Entwicklung von SJS/TEN bei Patienten asiatischer Abstammung sein kann, die Medikamente einnehmen, die mit SJS/TEN assoziiert sind, einschließlich Phenytoin. Es sollte in Erwägung gezogen werden, die Einnahme von mit SJS/TEN assoziierten Arzneimitteln, einschließlich Phenytoin, bei HLA-B*1502-positiven Patienten zu vermeiden, wenn alternative Therapien in gleicher Weise zur Verfügung stehen.
Literaturberichte deuten darauf hin, dass die Kombination von Phenytoin, kranialer Bestrahlung und der schrittweisen Reduzierung von Kortikosteroiden mit der Entwicklung von Erythema multiforme und/oder SJS und/oder TEN assoziiert sein kann.
Lokale Toxizität (einschließlich Purple Glove Syndrom)
Weichteilreizungen und Entzündungen sind an der Injektionsstelle mit und ohne Paravasation von intravenösem Phenytoin aufgetreten.
Ödeme, Verfärbungen und Schmerzen distal der Injektionsstelle (beschrieben als „Purple Glove Syndrom“) wurden nach peripherer intravenöser Phenytoin-Injektion berichtet. Die Weichteilreizung kann von leichter Empfindlichkeit bis hin zu ausgedehnten Nekrosen und Ablösung der Haut reichen. Das Syndrom kann sich erst mehrere Tage nach der Injektion entwickeln. Obwohl die Symptome spontan abklingen können, sind Hautnekrosen und Ischämie der Gliedmaßen aufgetreten und haben Eingriffe wie Fasziotomien, Hauttransplantationen und in seltenen Fällen eine Amputation erforderlich gemacht.
Eine unsachgemäße Verabreichung einschließlich subkutaner oder perivaskulärer Injektion sollte vermieden werden.
Die intramuskuläre Verabreichung von Phenytoin kann zu Schmerzen, Nekrosen und Abszessbildung an der Injektionsstelle führen (siehe Abschnitt 4.2).
Phenytoin ist nicht wirksam bei Abwesenheitsanfällen (Petit mal). Wenn tonisch-klonische (Grand-mal-) und Absence- (Petit-mal-) Anfälle zusammen auftreten, ist eine kombinierte medikamentöse Therapie erforderlich.
Wirkung auf das zentrale Nervensystem
Serumspiegel von Phenytoin, die oberhalb des optimalen Bereichs gehalten werden, können zu Verwirrtheitszuständen, die als „Delirium“, „Psychose“ oder „Enzephalopathie“ bezeichnet werden, oder selten zu irreversiblen Kleinhirnfunktionsstörungen und/oder Kleinhirnatrophie führen. Dementsprechend wird bei den ersten Anzeichen einer akuten Toxizität eine Bestimmung des Serumspiegels des Arzneimittels empfohlen. Bei zu hohen Serumspiegeln ist eine Dosisreduktion der Phenytoin-Therapie angezeigt, bei anhaltenden Symptomen wird ein Abbruch der Therapie mit Phenytoin empfohlen.
Kräuterzubereitungen mit St. Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollten während der Einnahme von Phenytoin nicht angewendet werden, da das Risiko verminderter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Wirkungen von Phenytoin besteht (siehe Abschnitt 4.5)
Hepatische Schädigung
Die Biotransformation von Phenytoin erfolgt hauptsächlich in der Leber.
Toxische Hepatitis und Leberschäden sind berichtet worden und können in seltenen Fällen tödlich sein.
Fälle von akuter Hepatotoxizität, einschließlich seltener Fälle von akutem Leberversagen, sind unter Phenytoin berichtet worden. Diese Vorfälle treten in der Regel innerhalb der ersten 2 Monate der Behandlung auf und können mit AHS/DRESS assoziiert sein (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, ältere Menschen oder Schwerkranke können frühe Anzeichen einer Toxizität zeigen.
Der klinische Verlauf einer akuten Phenytoin-Hepatotoxizität reicht von einer raschen Erholung bis hin zu einem tödlichen Ausgang. Bei diesen Patienten mit akuter Hepatotoxizität sollte Phenytoin sofort abgesetzt und nicht erneut verabreicht werden.
Das Risiko einer Hepatotoxizität und anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf Phenytoin kann bei schwarzen Patienten höher sein.
Hämatopoetisches System
Hämatopoetische Komplikationen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden gelegentlich im Zusammenhang mit der Verabreichung von Phenytoin berichtet. Dazu gehören Thrombozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie, Agranulozytose und Panzytopenie mit oder ohne Knochenmarksuppression.
Stoffwechselwirkung
Phenytoin kann den Glukosestoffwechsel beeinflussen und die Insulinfreisetzung hemmen. Es wurde über Hyperglykämie berichtet. Phenytoin ist nicht indiziert bei Krampfanfällen aufgrund von Hypoglykämie oder anderen metabolischen Ursachen. Bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes ist Vorsicht geboten.
Es gibt vereinzelte Berichte, die Phenytoin mit einer Exazerbation von Porphyrie in Verbindung bringen, daher ist bei der Anwendung von Phenytoin bei Patienten mit Porphyrie Vorsicht geboten.
Suizid
Suizidgedanken und -verhalten wurden bei Patienten, die mit Antiepileptika behandelt wurden, in mehreren Indikationen berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika hat ebenfalls ein geringfügig erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und suizidales Verhalten gezeigt. Der Mechanismus dieses Risikos ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für Phenytoin nicht aus.
Daher sollten Patienten auf Anzeichen von Suizidgedanken und -verhalten überwacht und eine entsprechende Behandlung in Betracht gezogen werden. Patienten (und Betreuer von Patienten) sollten darauf hingewiesen werden, bei Anzeichen von Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten ärztlichen Rat einzuholen.
Laboruntersuchungen: Es kann notwendig sein, den Phenytoin-Serumspiegel zu messen, um eine optimale Dosisanpassung zu erreichen.
Dieses Produkt enthält eine Reihe von Hilfsstoffen, von denen bekannt ist, dass sie eine anerkannte Wirkung oder einen anerkannten Effekt haben. Diese sind:
– Propylenglykol: Propylenglykol in diesem Arzneimittel kann die gleichen Wirkungen wie Alkohol haben und die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen erhöhen.
– Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. im Wesentlichen „natriumfrei“
Ethanol: Dieses Arzneimittel enthält 404,25 mg Alkohol (Ethanol) pro 5 ml, was 80,85 mg/ml entspricht. Die Menge in 5 ml dieses Arzneimittels entspricht weniger als 10,11 ml Bier oder 4,04 ml Wein. Die geringe Menge an Alkohol in diesem Arzneimittel hat keine spürbaren Auswirkungen.