Pilzinfektionen des ZNS: Diagnose- und Behandlungsansätze

Während Pilzinfektionen des zentralen Nervensystems (ZNS) relativ selten sind, sind sie mit der zunehmenden Anzahl von Personen, die aufgrund des humanen Immundefizienzvirus (HIV), immunsuppressiver Therapien und Organtransplantationen immungeschwächt sind, häufiger geworden.1

Pilzinfektionen des ZNS stellen viele diagnostische und therapeutische Herausforderungen dar und sind mit einer hohen Sterblichkeitsrate verbunden. Die Kryptokokken-Meningoenzephalitis ist die häufigste dieser Infektionen und betrifft meist Patienten mit unkontrollierter HIV-Infektion. Im Jahr 2014 lag die weltweite Zahl der HIV-assoziierten Fälle bei 223.100 (davon traten schätzungsweise 72,8 % in Afrika südlich der Sahara auf), was zu 181.000 Todesfällen führte.2

Während immungeschwächte Patienten am anfälligsten für ZNS-Pilzinfektionen sind, können sie auch bei immunkompetenten Patienten auftreten, die sich invasiven Verfahren wie der Neurochirurgie unterziehen, sowie bei Patienten, die kontaminierten Geräten oder Medikamenten ausgesetzt sind. Im Jahr 2012 entwickelten beispielsweise 384 Patienten eine Pilzmeningitis nach einer Injektion mit schimmelpilzkontaminiertem Methylprednisolon.3 Darüber hinaus kann eine starke Exposition gegenüber Pilzen in endemischen Regionen zu einer Infektion bei immunkompetenten Personen führen.

Klinische Merkmale

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Obwohl klinische Merkmale „nicht notwendigerweise mit der taxonomischen Gruppe der Pilze assoziiert sind … kann die Klassifizierung von Pilzinfektionen in solche, die durch , und dimorphen Pilzen verursacht werden, könnte bei der Diagnose hilfreich sein, da jede Gruppe Ähnlichkeiten in der klinischen Präsentation aufweist“, heißt es in einem kürzlich in Lancet Neurology veröffentlichten Review.4

Aspergillus-Arten. Aspergillus-Infektionen des ZNS werden typischerweise durch Aspergillus fumigatus verursacht und „entstehen durch hämatogene Ausbreitung von den primären Infektionsstellen (meist pulmonal) oder von angrenzenden anatomischen Stellen, wie den Nasennebenhöhlen.“ Während die Symptome weitgehend unspezifisch sind, gehören zu den häufigsten Anzeichen Fieber, fokale neurologische Defekte, Krampfanfälle, veränderter mentaler Status und fehlendes Ansprechen auf Breitspektrum-Antibiotika. Zu den vorherrschenden Befunden gehören fokale Läsionen oder Hirnabszesse.

ZNS-Infektionen mit Nicht-Aspergillus-Schimmelpilzen betreffen am häufigsten Mucormyceten, die typischerweise die Atemwege befallen. Andere Nicht-Aspergillus-Schimmelpilze, wie Cladophialophora bantiana, Exophiala dermatitidis und Rhinocladiella mackenziei, sind weniger häufige Ursachen für ZNS-Infektionen. Zu den vorherrschenden klinischen Merkmalen einer ZNS-Infektion durch Nicht-Aspergillus-Schimmelpilze gehören Hirnabszesse und, seltener, Meningitis und Primärinfektion.

Cryptococcus-Spezies. Eine ZNS-Infektion durch Cryptococcus-Spezies wird am häufigsten durch Cryptococcus neoformans verursacht, seltener durch C gattii, und entsteht oft aus einer primären Lungeninfektion. Die Meningoenzephalitis ist ein typisches Merkmal einer Cryptococcus-Infektion des ZNS. Häufige Anzeichen und Symptome sind Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Sehstörungen, veränderter mentaler Status und eine Lähmung des sechsten Nervs. Bei Patienten mit unkontrollierter HIV-Infektion „können die Symptome vor Beginn der antiretroviralen Therapie fehlen oder subtil sein; diese Symptome können sich jedoch nach Ansprechen auf die antimykotische Therapie aufgrund des Immunrekonstitutionsentzündungssyndroms nach antiretroviraler Therapie beschleunigen oder verschlimmern“, heißt es in der Übersichtsarbeit.

Candida-Spezies. Candida-bedingte ZNS-Infektionen werden in der Regel durch Candida albicans verursacht, entstehen durch hämatogene Ausbreitung und präsentieren sich mit offener Meningitis. Seltener handelt es sich um chronische Meningitis, Hirnabszesse, Vaskulitis mit zerebralen Infarkten, spinale Infektionen, Ventrikulitis und mykotische Aneurysmen. „Daher sollte das Vorhandensein von ZNS-Symptomen bei Patienten mit spezifischen Risikofaktoren den Verdacht auf eine Candida-Infektion des ZNS wecken“, heißt es in dem Review.

Dimorphe Pilze. „ZNS-Infektionen, die durch dimorphe Pilze verursacht werden, sind vielfältig und ihre Anzeichen und Symptome könnten mit den Eigenschaften sowohl des Wirts als auch der infektiösen Pilze zusammenhängen, einschließlich Variationen im Neurotropismus und der Immunsuppression“, schreiben die Autoren des Reviews. Die Infektion mit diesen Spezies wird in endemischen Regionen häufig durch Inhalation von Sporen verursacht. Zu den vorherrschenden klinischen Merkmalen gehören Meningitis, Hirn- oder Epiduralabszesse, Läsionen des Rückenmarks, Meningoenzephalitis und primäre Lungeninfektionen.

Diagnose

Die Diagnose einer Pilzinfektion des ZNS beinhaltet eine mikroskopische und histopathologische Untersuchung sowie serologische Tests wie:

• Galactomannan-Antigentests im Liquor zeigten eine Sensitivität von 88 % und eine Spezifität von 96 % für ZNS-Aspergillose5
• CSF-Antigentests hatten eine Sensitivität von 93 % und eine Spezifität von 100 % für Kokzidioid-Meningitis6
• β-.D-Glucan-Testung des Liquors zeigte eine Sensitivität von 100 % und eine Spezifität von 98 % für eine durch E rostratum verursachte Meningitis7

Molekulare Tests wie die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) können helfen, die Diagnose zu bestätigen, obwohl die meisten „nicht standardisiert sind und das schnell wachsende genomische Wissen über Pilze eine regelmäßige Kuratierung der Sequenzdaten erfordert“, wie in der Übersichtsarbeit vermerkt.8

Die bevorzugten bildgebenden diagnostischen Tests für ZNS-Pilzinfektionen sind die Computertomographie (CT) und die Magnetresonanztomographie (MRT), die den Nachweis infektiöser Läsionen und damit verbundener Komplikationen erleichtern und über die Auswahl von Interventionen informieren können.

Behandlung

ZNS-Pilzinfektionen erfordern oft eine Behandlung durch ein multidisziplinäres Team. Die frühzeitige Einleitung einer antimykotischen Medikation ist entscheidend, und die Wahl des Medikaments sollte auf seinen pharmakologischen Eigenschaften und der verfügbaren unterstützenden Evidenz beruhen. Obwohl die Rolle neurochirurgischer Eingriffe bei ZNS-Pilzinfektionen nicht klar definiert ist, erleichtert die Hirnbiopsie oft die definitive Diagnose.

Bei Kryptokokken-Meningoenzephalitis und Kokzidioid-Meningitis kann die Einlage eines Shunts erforderlich sein, um den intrakraniellen Druck zu senken. Ein frühzeitiges chirurgisches Débridement könnte besonders bei Patienten mit rhinozerebraler Mukormykose und schnell fortschreitenden Nekrosen effektiv sein“, und eine Resektion kann bei großen zerebralen Läsionen (z. B. Kryptokokken) mit Masseneffekten oder sich vergrößernden Läsionen, die nicht durch ein entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom erklärt werden können, oder zur Verifizierung der Diagnose gerechtfertigt sein“, erklärten die Review-Autoren. Ein neurochirurgischer Eingriff ist bei ZNS-Infektionen, die durch Hefen oder dimorphe Pilze verursacht werden, selten erforderlich.

Neurology Advisor sprach mit Mindy G. Schuster, MD, MSCE, Professorin für Infektionskrankheiten an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania in Philadelphia, die folgende Herausforderungen und notwendige nächste Schritte in Bezug auf ZNS-Pilzinfektionen feststellte:

• Oft haben Patienten, die diese Infektionen bekommen, ein geschwächtes Immunsystem – durch Krebsbehandlung, Organtransplantation oder immunsuppressive Medikamente, und daher ist ihr Ansprechen auf die Behandlung oft suboptimal, es sei denn, die Immunschwäche kann umgekehrt werden.
• Die Infektionen sind oft schwer zu diagnostizieren – während die Kryptokokken-Meningitis durch eine Lumbalpunktion leicht zu diagnostizieren ist, können andere ZNS-Infektionen eine Hirnbiopsie erfordern.
• Im Vergleich zu antibakteriellen Wirkstoffen gibt es viel weniger Medikamente gegen Pilze, und da ZNS-Pilzinfektionen seltener sind als bakterielle Infektionen, gibt es weniger Studien über die optimalen Wirkstoffe und die Dosis und Dauer der Therapie.
• Schließlich ist bei der Behandlung jeder ZNS-Infektion die Penetration des Medikaments durch die Blut-Hirn-Schranke von Bedeutung – einige der verfügbaren Antimykotika sind besser als andere.

„Zusätzlich zu den oben genannten Punkten sollten Ärzte auf das Auftreten von Resistenzen gegen Antimykotika achten, die zunehmen“, so Dr. Schuster. „Bereiche zukünftiger Forschung sind die Entwicklung neuer Wirkstoffe, neue Diagnosetechniken und Studien zur optimalen Medikation, Dosis und Dauer.“

1. Gavito-Higuera J, Mullins CB, Ramos-Duran L, Chacon CIO, Hakim N, Palacios E. Fungal infections of the central nervous system: a pictorial review. J Clin Imaging Sci. 2016;6:24.
2. Rajasingham R, Smith RM, Park BJ, et al. Global burden of disease of HIV-associated cryptococcal meningitis: an updated analysis. Lancet Infect Dis. 2017;17(8):873-881.
3. Kauffman CA, Malani AN. Pilzinfektionen im Zusammenhang mit kontaminierten Steroidinjektionen. Microbiol Spectr. 2016;4(2).
4. Schwartz S, Kontoyiannis DP, Harrison T, Ruhnke M. Advances in the diagnosis and treatment of fungal infections of the CNS. Lancet Neurol. 2018;17(4):362-372.
5. Chong GM, Maertens JA, Lagrou K, Driessen GJ, Cornelissen JJ, Rijnders BJ. Diagnostische Leistung des Galactomannan-Antigen-Tests in Liquor cerebrospinalis. J Clin Microbiol. 2016;54(2):428-431.
6. de Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008;46(12):1813-1821.
7. Litvintseva AP, Lindsley MD, Gade L, et al. Utility of (1-3)-β-D-glucan testing for diagnostics and monitoring response to treatment during the multistate outbreak of fungal meningitis and other infections. Clin Infect Dis. 2014;58(5):622-630.
8. Prakash PY, Irinyi L, Halliday C, Chen S, Robert V, Meyer W. Online databases for taxonomy and identification of pathogenic fungi and proposal for a cloud-based dynamic data network platform. J Clin Microbiol. 2017;55(4):1011-1024.