Alkoholowa choroba wątroby: dawka i próg – nowe przemyślenia na stary temat

Nie ma wątpliwości, że nadmierne spożycie alkoholu prowadzi u niektórych osób do choroby wątroby – od zwykłego stłuszczenia wątroby do marskości. Pytania, które pozostają bez odpowiedzi, dotyczą związku między dawką a ryzykiem choroby, w tym istnienia „progu dawki”, wpływu płci i dokładnego odsetka osób spożywających duże ilości alkoholu, u których rozwinie się istotna choroba wątroby. Większość istotnych danych do niedawna pochodziła z retrospektywnych badań oceniających spożycie alkoholu u hospitalizowanych pacjentów w momencie postawienia diagnozy. Oczywiste jest, że te badania na bardzo wybranych pacjentach podlegają wielu czynnikom zakłócającym,1 a ponadto nie są w stanie dostarczyć żadnych informacji na temat ryzyka chorób wątroby w populacji podzielonej na kategorie picia. Z dwóch głównych badań prospektywnych, które przeprowadzono, jedno dotyczyło wyłącznie mężczyzn i nie wykazało zależności dawka-odpowiedź2 , a drugie nie wykazało efektu progowego ani różnicy płci w podatności na chorobę3. Te kontrowersyjne kwestie zostały obecnie ponownie omówione w dwóch najnowszych badaniach, w których zastosowano różne, ale uzupełniające się podejścia metodologiczne, jedno przeprowadzone przez Beckera i współpracowników4 , a drugie przez Bellentaniego i Dionysos Study Group, o których piszemy w tym numerze (patrz strona 845).

Becker i wsp. przeprowadzili badanie podłużne związku między deklarowanym przez siebie spożyciem alkoholu a ryzykiem wystąpienia w przyszłości chorób wątroby w dużej populacyjnej prospektywnej kohorcie 13 285 osób włączonych do badania Copenhagen City Heart Study. Dwanaście lat po włączeniu do badania określono częstość występowania chorób wątroby na podstawie aktów zgonu i wypisów ze szpitali. Zaobserwowano gwałtowny, zależny od dawki, wzrost względnego ryzyka wystąpienia choroby wątroby spowodowanej przez alkohol powyżej „progu” 7-13 drinków tygodniowo u kobiet i 14-27 drinków tygodniowo u mężczyzn. Kobiety miały znacznie wyższe ryzyko względne niż mężczyźni dla każdego poziomu spożycia. Co ważne, spośród osób spożywających ponad 70 drinków tygodniowo, tylko 7% miało marskość wątroby, a tylko 19% miało jakiekolwiek dowody na chorobę wątroby wywołaną przez alkohol. Główną zaletą tego prospektywnego badania podłużnego jest to, że powiązało ono obecne spożycie alkoholu z przyszłym ryzykiem choroby. Jego główna wada dotyczy metody stwierdzania choroby, która zgodnie z oczekiwaniami znacznie zaniżała częstość występowania, ponieważ dane ograniczały się do zgonów i hospitalizacji.

Bellentani i wsp. zastosowali inne podejście w ramach imponującego badania Dionysos Study, badania przekrojowego, w którym określono częstość występowania przewlekłej choroby wątroby w całej populacji dorosłych w dwóch miastach w północnych Włoszech.5 U wszystkich osób przeprowadzono pełny wywiad i badanie oraz wykonano ograniczone testy czynnościowe „wątroby” (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginianowa, γ-glutamylotranspeptydaza, średnia objętość ciała, liczba płytek krwi). U pacjentów z jakimikolwiek klinicznymi objawami choroby wątroby lub nieprawidłowymi wynikami badań krwi wykonywano badanie ultrasonograficzne wątroby, a u tych, u których występowały dwa z następujących objawów: przewlekła choroba wątroby, niska liczba płytek krwi lub nieprawidłowe wyniki badania ultrasonograficznego, wykonywano biopsję wątroby. Wszyscy badani wypełniali szczegółowy kwestionariusz dotyczący spożywania alkoholu, który był wypełniany przez pracownika medycznego. Wykluczono osoby z antygenem wirusa zapalenia wątroby typu C lub antygenem powierzchniowym zapalenia wątroby typu B. Bellentani i wsp. podają, że próg ryzyka dla nieżytowej i marskiej choroby wątroby wynosi 21 drinków tygodniowo u mężczyzn i kobiet, a ryzyko wzrasta stopniowo wraz ze wzrostem spożycia. Próg spożycia dla choroby w ciągu całego życia wynosił 100 kg. Ryzyko zachorowania było dwukrotnie wyższe u kobiet niż u mężczyzn, ale tylko w zakresie dawek 3-8 drinków/dzień. Tylko 4% osób spożywających więcej niż 6 drinków dziennie miało marskość wątroby, a tylko 10% miało jakiekolwiek oznaki choroby wątroby. Główną zaletą tego badania jest skrupulatna identyfikacja choroby, która pozwala na dokładne oszacowanie odsetka pacjentów z chorobami wątroby w określonych kategoriach spożycia. Jego główne wady polegają, po pierwsze, na tym, że przy określaniu skumulowanego spożycia alkoholu przyjęto założenie, że obecne dzienne spożycie jest zbliżone do dziennego spożycia w ciągu całego życia, zamiast przyjąć alternatywne podejście polegające na określeniu pełnej historii spożycia alkoholu w ciągu całego życia, jak sugerowali Skinner i Sheu,6 a po drugie, że jest to badanie przekrojowe, a nie podłużne.

Pomimo problemów nieodłącznie związanych z określeniem przeszłego (lub przyszłego) spożycia alkoholu na podstawie pojedynczych wywiadów, te dwa badania dostarczają zdecydowanie najlepszych dowodów potwierdzających zarówno efekt progowy, jak i zależność dawka-odpowiedź między spożyciem alkoholu a ryzykiem choroby wątroby. Ponadto wyraźnie pokazują, że przy braku innych ustalonych kofaktorów, takich jak wirusy zapalenia wątroby, tylko u mniejszości (około 5%) osób spożywających duże ilości alkoholu rozwija się marskość wątroby. Przypuszczalnie Bellentani i wsp. będą mieli również okazję rzucić dalsze światło na zgłaszaną synergię między alkoholem i wirusami zapalenia wątroby w określaniu ciężkości choroby wątroby. Te ostatnie obserwacje należy rozpatrywać w świetle aktualnych hipotez dotyczących mechanizmów alkoholowej choroby wątroby, które w dużej mierze odnoszą się do skutków metabolizmu etanolu generującego zarówno aldehyd octowy, jak i wolne rodniki. Zarówno aldehyd octowy, jak i wolne rodniki skupione wokół węgla wiążą się kowalencyjnie z białkami, tworząc addukty zdolne do inicjowania odpowiedzi immunologicznej i zmiany funkcji białek.7 Wolne rodniki pochodzące z tlenu wywołują również stres oksydacyjny, który może uszkadzać hepatocyty bezpośrednio, poprzez inicjowanie peroksydacji lipidów błonowych, a pośrednio poprzez stymulowanie transkrypcji cytokin prozapalnych, w tym czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α) i interleukiny (IL) 8.8 TNF-α może być również uwalniany w odpowiedzi na endotoksemię, która jest powszechna u alkoholików. Można się spodziewać, że wszystkie te postulowane mechanizmy będą się nasilać wraz ze wzrostem dawki alkoholu. Efekt progowy przypuszczalnie odzwierciedla fakt, że poniżej pewnego poziomu spożycia wewnętrzne mechanizmy obronne organizmu mogą poradzić sobie z urazem; w szczególności antyoksydanty komórkowe, takie jak glutation i dysmutaza ponadtlenkowa, cytokiny przeciwzapalne, takie jak IL-10 i inne czynniki odpowiedzialne za ograniczenie wielkości odpowiedzi immunologicznej. Powyżej tego progu, u niektórych osób, równowaga pomiędzy mechanizmami chorobowymi a tymi systemami obronnymi sprzyja rozwojowi uszkodzenia tkanek. Możliwe wyjaśnienia indywidualnej podatności obejmują czynniki genetyczne wpływające na metabolizm etanolu9 lub wydzielanie cytokin,10 i/lub inne czynniki środowiskowe, w tym dietę. The explanation for the increased female susceptibility to disease, supported by these two studies, remains unclear but may simply reflect under-reporting by women.

The remaining, and completely new observation of the Dionysos Study, is that disease risk is determined by the pattern and type of beverage consumed. Osoby spożywające alkohol z i bez jedzenia oraz te pijące więcej niż jeden rodzaj napoju miały znacznie wyższe ryzyko choroby niż osoby pijące tylko jeden rodzaj napoju z posiłkami. Wyjaśnienie może obejmować wpływ żywności na wchłanianie etanolu, co prowadzi do wolniejszego wzrostu i niższe szczytowe stężenie alkoholu we krwi, ale może być również ze względu na inne, jak dotąd nieznane czynniki zakłócające wpływające na ryzyko choroby i różne w pijących z poszczególnych wzorców picia. Dla pacjentów i ich lekarzy przesłaniem wydaje się być picie w rozsądnych granicach i trzymanie się swojego ulubionego trunku spożywanego w porze posiłków lub w jej pobliżu.