Campus Alert

Ten artykuł jest częścią ciągłej relacji Harvard Medical School na temat medycyny, badań biomedycznych, edukacji medycznej i polityki związanej z pandemią SARS-CoV-2 i chorobą COVID-19.

Tymczasowa utrata węchu, lub anosmia, jest głównym objawem neurologicznym i jednym z najwcześniejszych i najczęściej zgłaszanych wskaźników COVID-19. Badania sugerują, że lepiej prognozuje chorobę niż inne dobrze znane objawy, takie jak gorączka i kaszel, ale mechanizmy leżące u podstaw utraty węchu u pacjentów z COVID-19 były niejasne.

Teraz międzynarodowy zespół naukowców pod kierownictwem neurobiologów z Harvard Medical School zidentyfikował typy komórek węchowych w górnej jamie nosowej najbardziej podatne na infekcję SARS-CoV-2, wirusa wywołującego COVID-19.

Zaskakująco, neurony czuciowe, które wykrywają i przekazują zmysł węchu do mózgu, nie należą do wrażliwych typów komórek.

Zdobądź więcej wiadomości HMS tutaj

Zgodnie z doniesieniami opublikowanymi w Science Advances 24 lipca, zespół badawczy odkrył, że węchowe neurony czuciowe nie wykazują ekspresji genu kodującego białko receptora ACE2, którego SARS-CoV-2 używa do wnikania do ludzkich komórek. Zamiast tego, ACE2 ulega ekspresji w komórkach, które zapewniają metaboliczne i strukturalne wsparcie dla węchowych neuronów czuciowych, jak również w pewnych populacjach komórek macierzystych i komórek naczyń krwionośnych.

Zdania te sugerują, że infekcja nieneuronalnych typów komórek może być odpowiedzialna za anosmię u pacjentów z COVID-19 i pomagają poinformować o wysiłkach mających na celu lepsze zrozumienie postępu choroby.

„Nasze ustalenia wskazują, że nowy koronawirus zmienia zmysł węchu u pacjentów nie poprzez bezpośrednie zakażenie neuronów, ale poprzez wpływ na funkcję komórek wspierających”, powiedział starszy autor badania Sandeep Robert Datta, profesor nadzwyczajny neurobiologii w Instytucie Blavatnika w HMS.

To sugeruje, że w większości przypadków, infekcja SARS-CoV-2 jest mało prawdopodobne, aby trwale uszkodzić obwody neuronów węchowych i prowadzić do trwałej anosmii, Datta dodał, stan, który jest związany z różnymi problemami zdrowia psychicznego i społecznego, zwłaszcza depresji i lęku.

„Myślę, że to dobra wiadomość, ponieważ po oczyszczeniu infekcji, neurony węchowe nie wydają się wymagać wymiany lub odbudowy od podstaw,” powiedział. „Ale potrzebujemy więcej danych i lepszego zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw, aby potwierdzić ten wniosek.”

Większość pacjentów z COVID-19 doświadcza pewnego poziomu anosmii, najczęściej tymczasowej. Analizy elektronicznej dokumentacji medycznej wskazują, że pacjenci z COVID-19 są 27 razy bardziej narażeni na utratę węchu, ale tylko około 2,2 do 2,6 razy bardziej narażeni na gorączkę, kaszel lub trudności w oddychaniu, w porównaniu z pacjentami bez COVID-19.

Niektóre badania wskazują, że anosmia w COVID-19 różni się od anosmii spowodowanej przez inne infekcje wirusowe, w tym przez inne koronawirusy.

Na przykład, pacjenci z COVID-19 zazwyczaj odzyskują zmysł węchu w ciągu kilku tygodni – znacznie szybciej niż w przypadku miesięcy, które mogą zająć odzyskanie węchu w przypadku anosmii spowodowanej przez podgrupę infekcji wirusowych, o których wiadomo, że bezpośrednio uszkadzają węchowe neurony czuciowe. Ponadto, wiele wirusów powoduje tymczasową utratę węchu poprzez wywołanie problemów z górnymi drogami oddechowymi, takich jak duszność nosa. Niektórzy pacjenci z COVID-19 doświadczają jednak anosmii bez jakiejkolwiek niedrożności nosa.

Wykrywanie podatności

W bieżącym badaniu Datta i współpracownicy postanowili lepiej zrozumieć, w jaki sposób zmysł węchu zmienia się u pacjentów z COVID-19, wskazując typy komórek najbardziej podatnych na infekcję SARS-CoV-2.

Zaczęli od analizy istniejących zbiorów danych sekwencjonowania pojedynczych komórek, które w sumie skatalogowały geny wyrażone przez setki tysięcy pojedynczych komórek w górnych jamach nosowych ludzi, myszy i naczelnych.

Zespół skupił się na genie ACE2, powszechnie występującym w komórkach ludzkich dróg oddechowych, który koduje główne białko receptorowe, do którego celuje SARS-CoV-2, aby uzyskać wejście do ludzkich komórek. Przyjrzeli się również innemu genowi, TMPRSS2, który koduje enzym uważany za ważny dla wejścia SARS-CoV-2 do komórki.

Analizy wykazały, że zarówno ACE2, jak i TMPRSS2 ulegają ekspresji w komórkach nabłonka węchowego – wyspecjalizowanej tkance w dachu jamy nosowej odpowiedzialnej za wykrywanie zapachów, która mieści węchowe neurony czuciowe i różnorodne komórki pomocnicze.

Jednakże żaden z tych genów nie uległ ekspresji w węchowych neuronach czuciowych. Natomiast neurony te wykazywały ekspresję genów związanych ze zdolnością innych koronawirusów do wnikania do komórek.

Badacze odkryli, że dwa specyficzne typy komórek w nabłonku węchowym wykazywały ekspresję ACE2 na poziomie podobnym do tego, jaki zaobserwowano w komórkach dolnych dróg oddechowych, które są najczęstszym celem SARS-CoV-2, co sugeruje podatność na infekcję.

Wśród nich znalazły się komórki sustentacularne, które owijają się wokół neuronów czuciowych i uważa się, że zapewniają wsparcie strukturalne i metaboliczne, oraz komórki podstawne, które działają jak komórki macierzyste regenerujące nabłonek węchowy po uszkodzeniu. Obecność białek kodowanych przez oba geny w tych komórkach została potwierdzona przez barwienie immunologiczne.

W dodatkowych eksperymentach badacze odkryli, że komórki macierzyste nabłonka węchowego wyrażały białko ACE2 na wyższym poziomie po sztucznie wywołanym uszkodzeniu, w porównaniu do spoczywających komórek macierzystych. Może to sugerować dodatkową podatność na SARS-CoV-2, ale pozostaje niejasne, czy lub jak jest to istotne dla przebiegu klinicznego anosmii u pacjentów z COVID-19, powiedzieli autorzy.

Datta i współpracownicy przeanalizowali również ekspresję genów w prawie 50 000 pojedynczych komórek w opuszce węchowej myszy, strukturze w przodomózgowiu, która otrzymuje sygnały od węchowych neuronów czuciowych i jest odpowiedzialna za początkowe przetwarzanie zapachu.

Neurony w opuszce węchowej nie wyrażały ACE2. Gen i związane z nim białko były obecne tylko w komórkach naczyń krwionośnych, szczególnie pericytach, które są zaangażowane w regulację ciśnienia krwi, utrzymanie bariery krew-mózg i reakcje zapalne. Żaden typ komórek w opuszce węchowej nie wykazywał ekspresji genu TMPRSS2.

Klasa utraty zapachu

Wszystkie te dane sugerują, że anosmia związana z COVID-19 może wynikać z tymczasowej utraty funkcji komórek wspierających w nabłonku węchowym, co pośrednio powoduje zmiany w węchowych neuronach czuciowych, powiedzieli autorzy.

„Nie rozumiemy jednak jeszcze w pełni, na czym polegają te zmiany” – powiedział Datta. „Komórki sustentacularne były w dużej mierze ignorowane, a wygląda na to, że musimy zwrócić na nie uwagę, podobnie jak mamy coraz większe uznanie dla krytycznej roli, jaką komórki glejowe odgrywają w mózgu.”

Znaleziska oferują również intrygujące wskazówki dotyczące problemów neurologicznych związanych z COVID-19. Obserwacje są zgodne z hipotezami, że SARS-CoV-2 nie zakaża bezpośrednio neuronów, ale może zamiast tego zakłócać funkcjonowanie mózgu poprzez wpływ na komórki naczyniowe w układzie nerwowym, powiedzieli autorzy. To wymaga dalszych badań w celu weryfikacji, dodali.

Wyniki badań pomagają teraz przyspieszyć wysiłki w celu lepszego zrozumienia utraty węchu u pacjentów z COVID-19, co z kolei może prowadzić do leczenia anosmii i rozwoju ulepszonej diagnostyki opartej na zapachu dla tej choroby.

„Anosmia wydaje się być ciekawym zjawiskiem, ale może być niszcząca dla niewielkiej frakcji ludzi, u których jest trwała,” powiedział Datta. „To może mieć poważne konsekwencje psychologiczne i może być poważnym problemem zdrowia publicznego, jeśli mamy rosnącą populację z trwałą utratą węchu.”

Zespół ma również nadzieję, że dane mogą pomóc utorować drogę do pytań dotyczących progresji choroby, takich jak to, czy nos działa jako rezerwuar dla SARS-CoV-2. Takie wysiłki będą wymagać badań w obiektach, które pozwalają na eksperymenty z żywym koronawirusem i analizy danych z ludzkich autopsji, autorzy powiedzieli, które są nadal trudne do zdobycia. Jednak duch współpracy w badaniach naukowych z okresu pandemii napawa optymizmem.

„Rozpoczęliśmy tę pracę, ponieważ moje laboratorium miało kilka zestawów danych gotowych do analizy, kiedy uderzyła pandemia, i opublikowaliśmy wstępny przedruk” – powiedziała Datta. „To, co stało się później było niesamowite, naukowcy z całego świata zaoferowali się podzielić i połączyć swoje dane z nami w rodzaj improwizowanego globalnego konsorcjum. To było prawdziwe osiągnięcie współpracy.”

Współpierwszymi autorami badania są David Brann, Tatsuya Tsukahara i Caleb Weinreb. Dodatkowymi autorami są Marcela Lipovsek, Koen Van den Berge, Boying Gong, Rebecca Chance, Iain Macaulay, Hsin-jung Chou, Russell Fletcher, Diya Das, Kelly Street, Hector Roux de Bezieux, Yoon-Gi Choi, Davide Risso, Sandrine Dudoit, Elizabeth Purdom, Jonathan Mill, Ralph Abi Hachem, Hiroaki Matsunami, Darren Logan, Bradley Goldstein, Matthew Grubb i John Ngai.

Badanie było wspierane przez granty z National Institutes of Health (granty RO11DC016222 i U19 NS112953) oraz Simons Collaboration on the Global Brain. Dodatkowe informacje o finansowaniu można znaleźć w pełnym tekście pracy.

DOI: 10.1126/sciadv.abc1564

Zdjęcie: Getty Images