Cholinergiczny
Definicja Cholinergiczny
Cholinergiczny jest terminem używanym w odniesieniu do cząsteczki acetylocholiny. Jest on zazwyczaj stosowany do określenia neuronów, receptorów lub synaps, które wykorzystują acetylocholinę. Na przykład, neuron cholinergiczny to neuron, który uwalnia acetylocholinę, a receptor cholinergiczny to receptor, do którego wiąże się acetylocholina. Acetylocholina jest cząsteczką sygnałową w układzie nerwowym, która jest wykorzystywana przez komórki nerwowe do przekazywania informacji. Jest ona szeroko obecna w obwodowym układzie nerwowym, który bierze udział między innymi w kurczeniu mięśni szkieletowych i gładkich oraz w rozszerzaniu naczyń krwionośnych. Acetylocholina odgrywa istotną rolę w złączu nerwowo-mięśniowym, czyli na styku komórek nerwowych i mięśni. Dodatkowo acetylocholina jest obecna również w ośrodkowym układzie nerwowym, gdzie odgrywa rolę w procesach poznawczych, takich jak pamięć, uczenie się i pobudzenie.
Niestety jej rola w licznych procesach obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego sprawiła, że układ cholinergiczny stał się celem w leczeniu choroby rozsianej. Z kolei kilka leków cholinergicznych zostało opracowanych zarówno do celów klinicznych, jak i kosmetycznych. Na przykład, niektóre leki cholinergiczne są stosowane w leczeniu ciężkich skurczów mięśni, inne w celu spowolnienia postępu choroby Alzheimera, a jeszcze inne w celu zmniejszenia zmarszczek. Jednakże, oprócz efektów terapeutycznych i kosmetycznych, leki cholinergiczne mogą również wywoływać szereg działań niepożądanych, w tym paraliż autonomicznego układu nerwowego.
Funkcja acetylocholiny
Acetylocholina jest obecna w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym. W obwodowym układzie nerwowym acetylocholina jest w dużym stopniu zaangażowana w ruch mięśni i inne funkcje, takie jak rozszerzanie naczyń krwionośnych. W ośrodkowym układzie nerwowym jest ona zaangażowana w funkcje poznawcze.
Acetylocholina działa poprzez wiązanie się z receptorami cholinergicznymi, z których dwa główne typy to receptory muskarynowe i nikotynowe. Muskarynowe receptory acetylocholiny (mAChR) są receptorami sprzężonymi z białkami G (GPCR), które modulują aktywność komórki poprzez aktywację mechanizmów komórkowych z udziałem drugich posłańców. Wyróżnia się pięć typów znanych jako M1 do M5. Receptory muskarynowe M1, M3 i M5 mają zwykle charakter pobudzający i należą do typu Gq; pełnią więc swoją funkcję poprzez aktywację fosfolipazy C (PLC), która z kolei aktywuje kaskadę transdukcji sygnału IP3, umożliwiając uwalnianie do cytozolu wapnia znajdującego się w magazynach wewnątrzkomórkowych. Receptory M2 i M4 są zwykle inhibitorowe i należą do typu Gi lub Go, czyli działają poprzez zmniejszenie cyklicznego AMP (cAMP) w komórce. Nikotynowe receptory acetylocholinowe (nAChR), drugi główny typ, są kanałami jonowymi bramkowanymi przez ligand, które, gdy są aktywowane przez acetylocholinę, bezpośrednio umożliwiają jonom wejście (np. sód) lub wyjście z komórki (np. potas).
Acetylocholina w obwodowym układzie nerwowym
Acetylocholina jest głównym graczem w złączu nerwowo-mięśniowym. Połączenie nerwowo-mięśniowe jest miejscem, gdzie komórka nerwowa (neuron) i mięsień szkieletowy (rodzaj mięśnia, który jest dobrowolnie kurczony) są połączone. Aby mięsień mógł się skurczyć, mózg wysyła sygnały elektrochemiczne z jednego neuronu do drugiego, aż do momentu wytworzenia potencjału czynnościowego (sygnału elektrycznego) w neuronie ruchowym, który jest neuronem stykającym się z włóknem mięśniowym. W złączu nerwowo-mięśniowym, do szczeliny synaptycznej neuronu motorycznego uwalniana jest acetylocholina, która następnie łączy się z receptorami nikotynowymi acetylocholiny obecnymi na komórce włókna mięśniowego. Receptory nikotynowe acetylocholiny umożliwiają wniknięcie sodu do komórki mięśniowej, po czym seria sygnałów wewnątrzkomórkowych prowadzi do skurczu mięśnia. Anomalie w obwodowej transmisji cholinergicznej zostały powiązane z zaburzeniami motorycznymi, takimi jak miastenia gravis, zaburzeniem charakteryzującym się zmęczeniem i osłabieniem mięśni.
Acetylocholina jest również szeroko stosowanym neuroprzekaźnikiem w autonomicznym układzie nerwowym – części obwodowego układu nerwowego zaangażowanej w kontrolę nieświadomych i mimowolnych funkcji organizmu. W szczególności, acetylocholina jest uwalniana przez neurony z centralnego układu nerwowego, które rzutują na neurony autonomicznego układu nerwowego, z których te ostatnie wykrywają acetylocholinę poprzez nikotynowe receptory acetylocholinowe. Neurony te z kolei rzutują do części ciała, które nie należą do układu nerwowego, takich jak przewód pokarmowy. W niektórych przypadkach acetylocholina jest również uwalniana w miejscu połączenia między obwodowym układem nerwowym a innymi częściami ciała.
Acetylocholina w ośrodkowym układzie nerwowym
W ośrodkowym układzie nerwowym aktywność cholinergiczna jest związana między innymi z pobudzeniem, świadomością, uczeniem się, pamięcią, uwagą i nagrodą. Nie dziwi więc fakt, że zaburzenia transmisji cholinergicznej są związane z chorobą Alzheimera, stanem neurodegeneracyjnym charakteryzującym się utratą pamięci.
Leki cholinergiczne
Zaangażowanie acetylocholiny w choroby układu nerwowego w naturalny sposób uczyniło układ cholinergiczny celem dla celów terapeutycznych. Leki, które aktywują (agoniści) lub inaktywują (antagoniści) receptory acetylocholinowe, jak również leki modulujące aktywność cholinergiczną poprzez ułatwianie lub zapobieganie produkcji, uwalnianiu lub degradacji acetylocholiny, zostały opracowane w celu leczenia kilku schorzeń neuropsychiatrycznych.
Agoniści
Acetylocholina ma bardzo krótki czas życia: nie utrzymuje się długo w krwiobiegu, ponieważ jest bardzo szybko degradowana. Dlatego też sama acetylocholina nie jest używana jako lek, ale zamiast tego do jej aktywacji stosuje się podobne związki, które aktywują receptory acetylocholiny. Te podobne związki, które wiążą się z receptorami acetylocholiny i aktywują je, są znane jako agoniści acetylocholiny.
Przykładem agonisty jest pilokarpina, która aktywuje receptory muskarynowe i jest zwykle stosowana w źrenicy oka w leczeniu choroby neurodegeneracyjnej powodującej ślepotę, zwanej jaskrą. Innym przykładem agonisty jest nikotyna, występująca w tytoniu.
Antagoniści
Wiele leków cholinergicznych to antagoniści receptorów acetylocholinowych, którzy blokują receptory acetylocholinowe. Niektórzy antagoniści to atropina, skopolamina, heksametonium i trimethaphan. Atropina i skopolamina unieczynniają receptory muskarynowe i są stosowane do tłumienia wydzieliny ustrojowej (np. łez lub śluzu) oraz do rozluźniania mięśni gładkich (np. mięśni w przewodzie pokarmowym) podczas znieczulenia, a także w leczeniu choroby lokomocyjnej. Heksametonium i trimetafan blokują receptory nikotynowe i są stosowane w celu obniżenia wysokiego ciśnienia krwi. Inne środki, które blokują receptory nikotynowe, są stosowane ze względu na ich działanie na złączu nerwowo-mięśniowym; środki te zapobiegają kurczeniu się mięśni szkieletowych i są często stosowane podczas operacji, aby powstrzymać pacjentów od wykonywania mimowolnych ruchów.
Inne leki
Oprócz agonistów i antagonistów receptorów cholinergicznych, inne leki mogą modulować aktywność acetylocholiny poprzez zwiększanie lub zmniejszanie jej wytwarzania, uwalniania lub degradacji. Na przykład, inaktywacja transferazy acetylocholinowej, która jest enzymem rozkładającym acetylocholinę, jest stosowana w celu zwiększenia poziomu acetylocholiny i leczenia miastenii gravis, zaburzenia nerwowo-mięśniowego. Podobne leki, takie jak neostygmina i pirydostygmina, nie przekraczają bariery krew-mózg i są konsekwentnie stosowane w celu wywierania wpływu na połączenie nerwowo-mięśniowe i kurczenia mięśni szkieletowych.
Niemniej jednak leki antycholinergiczne – leki, które zmniejszają lub blokują działanie acetylocholiny – są szerzej stosowane w leczeniu wielu schorzeń. Niektóre z nich to ruchy mimowolne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, nietrzymanie moczu i choroba Parkinsona. Innym związkiem, który blokuje uwalnianie acetylocholiny jest toksyna botulinowa – środek produkowany przez pewien rodzaj bakterii – która paraliżuje mięśnie szkieletowe tak, że organizm nie jest już w stanie się poruszać, a nawet może spowodować śmierć. Toksyna botulinowa zastosowana miejscowo rozluźnia mięśnie i w konsekwencji jest wykorzystywana do leczenia silnych skurczów mięśni. Ten sam związek jest używany do redukcji zmarszczek poprzez rozluźnienie mięśni i skóry; znamy to pod nazwą handlową Botox.
Efekty cholinergiczne
Efekty aktywacji receptorów cholinergicznych obejmują skurcz mięśni, zwolnienie akcji serca, zwężenie tęczówki (mioza) i soczewki, wydzielanie śluzu i zwężenie oskrzeli. I odwrotnie, skutki inaktywacji receptorów cholinergicznych obejmują rozluźnienie mięśni, przyspieszenie akcji serca, rozszerzenie źrenic (mydriasis) i spłaszczenie soczewki (cyclopegia), suchość górnych dróg oddechowych (układu oddechowego), zahamowanie wytwarzania łez, zatrzymanie moczu, suchość w ustach, spowolnienie aktywności rzęsek w drogach oddechowych, zaparcia i rozluźnienie mięśni (mięśni szkieletowych i gładkich).
Side Effects of Cholinergic Drugs
Leki cholinergiczne mogą pomóc w leczeniu niektórych zaburzeń i złagodzić objawy, ale mają również negatywne skutki uboczne. Większość leków cholinergicznych to leki antycholinergiczne, tzn. zmniejszają lub blokują działanie acetylocholiny. Na przykład, antagoniści acetylocholiny heksametonium i trimetafan, stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi, mogą powodować paraliż autonomicznego układu nerwowego, wywołując takie efekty jak niewyraźne widzenie i niemożność oddawania moczu. Leki antycholinergiczne ogólnie mogą powodować podwyższenie temperatury ciała, ponieważ zmniejszają ilość wydzielanego potu; mogą również wywoływać senność, halucynacje, dezorientację, suchość w ustach, zaparcia, trudności w oddawaniu moczu i zaburzenia pamięci. U osób starszych mogą one powodować dezorientację, utratę pamięci i zaburzenia funkcji poznawczych. Mieszanie leków przeciwcholinergicznych z alkoholem ma podobne skutki uboczne jak przedawkowanie leków przeciwcholinergicznych, do których należą zawroty głowy, gorączka, dezorientacja, przyspieszone bicie serca, problemy z oddychaniem, halucynacje, utrata przytomności, a nawet śmierć. Dlatego należy zachować ostrożność podczas przyjmowania leków cholinergicznych.
Quiz
1. Gdzie acetylocholina odgrywa główną rolę?
A. W złączu nerwowo-mięśniowym.
B. Na drodze korowo-rdzeniowej.
C. W całym obwodowym układzie nerwowym.
D. We wszystkich częściach ośrodkowego układu nerwowego.
E. Wszystkie z powyższych.
2. Jakie są niektóre skutki dezaktywacji receptorów cholinergicznych?
A. Zwolnienie tętna i rozluźnienie mięśni.
B. Przyspieszenie akcji serca i skurcze mięśni.
C. Rozszerzenie źrenic i skurcze mięśni.
D. Zatrzymanie moczu, suchość górnych dróg oddechowych i zwiotczenie mięśni.
3. Jakie zaburzenia leczy się antagonistami acetylocholiny lub lekami antycholinergicznymi?
A. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, choroba dwubiegunowa i choroba lokomocyjna.
B. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, choroba Parkinsona i wysokie ciśnienie krwi.
C. Jaskra, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i niskie ciśnienie krwi.
D. Jaskra, choroba Alzheimera i wysokie ciśnienie krwi.