Inbreeding and risk of late onset complex disease | Journal of Medical Genetics
DISCUSSION
Wpływ chowu wsobnego na reprodukcję, śmiertelność dzieci i zaburzenia mendlowskie jest dobrze udokumentowany.2,3 Natomiast bardzo niewiele publikacji dotyczyło wpływu chowu wsobnego na choroby o późnym początku. Dzieje się tak pomimo faktu, że chów wsobny może mieć większy wpływ na cechy o późnym początku niż na cechy, które podlegają wczesnej selekcji.6,7 Badanie to pokazuje istotny wpływ chowu wsobnego na kilka genetycznie złożonych chorób o późnym początku, które mają duże znaczenie dla zdrowia publicznego. Jest to zgodne z naszą propozycją, że ważny wpływ genetyczny na te zaburzenia jest pośredniczony przez liczne szkodliwe allele recesywne, sugerując, że chów wsobny zwiększa ryzyko choroby w wyniku zwiększonej homozygotyczności.9
Ważność wyników
Ważne jest, aby rozważyć, czy wyniki te można wyjaśnić przypadkiem, tendencyjnością lub konfundacją.
Przypadek
Fakt, że była to nasza główna hipoteza a priori, wraz z poziomami istotności statystycznej zgłoszonymi, zdecydowanie przemawia przeciwko przypadkowi jako wyjaśnieniu tych wyników.
Bias
W odniesieniu do stronniczości wyboru, 480 osób, na których byliśmy w stanie uzyskać dane dotyczące wyników choroby, stanowiło podzbiór pierwotnej kohorty z lat 1979-81. Jednak dane ze spisu ludności ujawniły, że głównym powodem utraty do śledzenia, innym niż śmierć członków kohorty, była emigracja z wiosek w okresie 20 lat, co nie powinno powodować znacznej stronniczości.
W odniesieniu do błędu pomiaru, nie uważamy, że wyniki choroby zostały ustalone lub zarejestrowane inaczej wśród osób, które różniły się statusem chowu wsobnego. Standardowe i wyraźne kryteria kliniczne zostały przyjęte przez dwóch lekarzy badających, którzy byli ślepi na status chowu wsobnego osób. Co więcej, wyniki nie mogą być wyjaśnione przez różne praktyki diagnostyczne w różnych wioskach, ponieważ termin wioska nie był statystycznie istotny w analizie wielokrotnej regresji logistycznej (z wyjątkiem choroby wieńcowej).
Współzależność
Różne potencjalne czynniki zakłócające (wiek, płeć, status palenia, poziom wykształcenia, ogólna dieta, grupa zawodowa, wzrost, waga) zostały zmierzone, a ich efekty dostosowane do analizy wieloczynnikowej. Chociaż pewien stopień niedokładności jest nieunikniony przy pomiarze niektórych z tych czynników, nie sądzimy, aby czynniki zakłócające mogły odpowiadać za wykazane duże i spójne efekty.
Faktory wspierające ważność danych
Kilka czynników wspiera ważność danych. Po pierwsze, wyniki wspierają naszą wcześniejszą hipotezę i są zgodne z podobnymi wynikami dotyczącymi nadciśnienia w tej samej populacji10 oraz z innymi doniesieniami na temat wpływu chowu wsobnego na ciśnienie krwi.8,11-15 Po drugie, ogólna siła efektu przemawia przeciwko stronniczości lub konfundacji. Po trzecie, przedstawiliśmy szczegółowe argumenty, że biologicznie prawdopodobne mechanizmy leżące u podstaw tego efektu są zgodne z teorią genetyki populacyjnej i obserwacjami w szerokim zakresie organizmów.9 Wreszcie, dane są zgodne z kilkoma innymi opublikowanymi doniesieniami o efektach chowu wsobnego w odniesieniu do chorób o późnym początku, w których chów wsobny był mierzony, a nie samodzielnie zgłaszany (tabela 4).
Wielkość efektu chowu wsobnego w chorobach o późnym początku
Wielkość efektu chowu wsobnego na częstość występowania choroby była duża. Jednak wpływ na częstość występowania udaru mózgu i choroby wieńcowej, na przykład, jest zgodny z naszym poprzednim raportem o wzroście rozkurczowego ciśnienia krwi o 2 mm Hg dla wzrostu F o 0,01,10 i zarówno badania kohortowe, jak i randomizowane próby pokazują, że wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi o 5 mm Hg wiąże się z 33% wzrostem ryzyka udaru mózgu i 20% wzrostem ryzyka choroby niedokrwiennej serca.21 Wielkość efektu jest wspierana przez jedyne dwa wcześniej opublikowane szacunki inbredu na ciśnienie krwi, które mogliśmy zidentyfikować w innych izolowanych populacjach.8,11
Duży efekt może odzwierciedlać większy wpływ inbredu na cechy o późnym początku niż na cechy, które podlegają wczesnej selekcji.6,7 Możliwe jest również, że niska zmienność środowiskowa lub niedoszacowanie F z powodu osobników spokrewnionych przez wiele linii rodowych przyczyniają się do wielkości efektu inbredu w tych izolowanych populacjach.8,11,15,22 Tak więc wielkość efektu chowu wsobnego w stosunku do ogólnej zmienności może być mniejsza w bardziej zróżnicowanych środowiskowo populacjach.
Analiza ekologiczna na poziomie wsi (tabela 2) sugeruje efekt chowu wsobnego na częstość występowania padaczki i schizofrenii, ale nie było wystarczającej liczby zdarzeń wynikowych, aby umożliwić analizę na poziomie indywidualnym. Efekt inbredu wykazano w siedmiu z pozostałych ośmiu badanych chorób. Brak zaobserwowanego wpływu chowu wsobnego na cukrzycę typu 2 może odzwierciedlać niższą dziedziczność i silniejsze wpływy środowiskowe zaangażowane w etiologię tego schorzenia23 lub komponenty dziedziczne, które są głównie addytywne lub dominujące, a nie recesywne.
Mechanizm efektów chowu wsobnego w chorobach o późnym początku
Twierdziliśmy, że komponent genetyczny chorób o późnym początku może być spowodowany głównie dużą liczbą rzadkich wariantów w wielu genach – hipoteza wspólnej choroby/rzadkiego wariantu (CD/RV).9 Możliwość, że znaczna część zmienności genetycznej w złożonych cechach jest spowodowana przez rzadkie allele utrzymywane przez mutacje-selekcję równowagi jest zgodna z szerokimi badaniami nad genetyką cech ilościowych w prostszych organizmach.7 Ostatnie szacunki24 sugerują, że każda osoba nosi średnio 500-1200 lekko szkodliwych mutacji, z których większość jest rzadka i obecna w formie heterozygotycznej. Wiele z tych wariantów stanie się homozygotycznymi u osobników wsobnych, od których oczekuje się, że będą wykazywać odpowiednio duże efekty. Wcześniej zgłosiliśmy szacunkową liczbę kilkuset recesywnych genów leżących u podstaw ludzkiego nadciśnienia,10 zgodnych ze złożonym i genetycznie wysoce zmiennym systemem kontroli ciśnienia krwi oraz z opublikowanymi pracami nad spontanicznymi i inżynierskimi modelami zwierzęcymi nadciśnienia.25,26 Zaburzenia o późnym początku badane w tym badaniu są prawdopodobnie podobnie złożone na poziomie fizjologicznym, tak że ponownie oczekuje się znaczących skutków chowu wsobnego.
Obserwowany wpływ chowu wsobnego na częstość występowania kilku różnych chorób o późnym początku jest zgodny z obecnością wielu szkodliwych recesywnych alleli zlokalizowanych w całym genomie. Jest to również zgodne z bardziej ogólnym efektem chowu wsobnego, ze zwiększoną homozygotycznością w tych loci prowadzi do akumulacji małych szkodliwych skutków na szlakach homeostatycznych, które kumulatywnie zwiększają ryzyko choroby. Sugeruje to większą wrażliwość mechanizmów homeostatycznych na chów wsobny w późniejszym życiu, jak przewidują ustalenia u zwierząt.5,6 Zanik zdolności homeostatycznych powinien również prowadzić do zmniejszenia zdolności do właściwego reagowania na różne bodźce. Jest to wspierane przez niedawno zgłoszoną obserwację, że zmniejszona przeżywalność znaleziona u zwierząt wsobnych jest większa w środowisku naturalnym niż w kontrolowanym środowisku laboratoryjnym.27
Dane dotyczące chowu wsobnego nie pozwalają na łatwe rozróżnienie między względnym wkładem wspólnych versus rzadkich wariantów, ale informują o dwóch nieco zaniedbanych aspektach architektury genetycznej leżącej u podstaw złożonych chorób.9 Po pierwsze, wyniki dostarczają pośrednich dowodów na poparcie głównego składnika poligenicznego podatności na choroby. Wykazano, że współczynnik chowu wsobnego jest znaczącym predyktorem choroby wieńcowej, udaru, raka, depresji, astmy, podagry i wrzodu trawiennego, z ryzykiem przypisywanym populacji wahającym się od 23% do 48% (tabela 3). Po drugie, recesywna lub częściowo recesywna natura podatności na choroby złożone nie została dostatecznie uwypuklona. Oba czynniki mają wpływ na identyfikację indywidualnych alleli podatności na choroby. Jeśli podatność na chorobę jest rzeczywiście wysoce poligeniczna, oznacza to potrzebę zmniejszenia złożoności fenotypowej „choroby” za pomocą genetycznie prostszych, ale przyczyniających się cech ilościowych (QT) lub podgrup chorobowych. Te z ekstremalnymi wartościami rozkładu QT lub wczesnym wiekiem wystąpienia choroby będą tymi, w których najprawdopodobniej znajdują się allele podatności o dużym wpływie, a tym samym dające realistyczną możliwość identyfikacji genu. Znacząca część podatności genetycznej wydaje się wynikać z wariantów, które są recesywne lub częściowo recesywne. Sugeruje to, że badanie populacji wsobnych byłoby korzystne, ponieważ zwiększona dawka genów takich wariantów u osobników wsobnych będzie miała tendencję do wzmacniania ich efektów fenotypowych w porównaniu z populacjami outbredowymi, w których większość alleli jest obecna u heterozygot.
Wpływ na zdrowie publiczne
Oszacowania ryzyka przypisywanego populacji z tego badania sugerują, że 23-48% częstości występowania zaburzeń wykazujących efekt chowu wsobnego w tej populacji można przypisać chowowi wsobnemu. Wcześniej donosiliśmy, że 36% częstości występowania nadciśnienia tętniczego w tej populacji można przypisać chowowi wsobnemu.10 Szacunki te są specyficzne dla tej populacji i mogą być nieobecne lub znacznie mniejsze w innych populacjach. Niemniej jednak, chów wsobny jest bardzo rozpowszechniony na całym świecie, a efekty chowu wsobnego mogą wyjaśniać niektóre z obserwowanych różnic w częstości występowania chorób w różnych populacjach. Małżeństwa pokrewieństwa, zdefiniowane jako związek między osobami spokrewnionymi jako drudzy kuzyni lub bliżej (odpowiednik F ⩾0,0156 w ich potomstwie), zostały ostrożnie oszacowane na 1-10% częstości występowania wśród 2811 milionów ludzi na całym świecie i na 20-50% częstości występowania wśród 911 milionów.28,29 Ponadto, zakres chowu wsobnego nawet w populacjach outbred może być niedoszacowany.30 Dalsze szczegóły, w tym zaktualizowane tabele globalnych badań pokrewieństwa, można znaleźć na stronie www.consang.net. Globalny wpływ chowu wsobnego na zaburzenia o późnym początku o znaczeniu dla zdrowia publicznego może być zatem znaczący w kategoriach ekonomicznych. Efekt ten może być pośredniczony przez obserwowany efekt chowu wsobnego na ważnych cechach fizjologicznych, takich jak ciśnienie krwi10 i cholesterol,8 ostatnio wykazano, że są to dwa z najważniejszych czynników determinujących globalne obciążenie chorobami.31 Ponieważ chów wsobny zmniejsza się ze względu na zwiększone przemieszczanie się populacji i domieszki, częstość występowania zaburzeń o późnym początku może również zmniejszyć się, a ponieważ powszechne choroby o późnym początku są skorelowane z długowiecznością,32 może to mieć wpływ na średnią długość życia.
.