International Journal of Clinical and Experimental Ophthalmology

Treatment of Retinal Pigment Epithelial Detachment

Ayse Gul Kocak Altintas1* and Cagri Ilhan2

1Associated Professor, University of Health Sciences, Ankara Ulucanlar Eye Education and Research Hospital, Ankara, Turkey
2Hatay State Hospital, Hatay, Turkey

*Adres do korespondencji: Ayse Gul Kocak Altintas, MD, Associated Professor, University of Health Sciences, Ankara Ulucanlar Eye Education and Research Hospital, Ankara, Turkey, Tel: 90-312-3126261; Fax: 90-312-3124827; Email: [email protected]

Daty: Submitted: 15 March 2018; Approved: 22 March 2018; Published: 23 March 2018

How to cite this article: Altintas AGK, Ilhan C. Treatment of Retinal Pigment Epithelial Detachment. Int J Clin Exp Ophthalmol. 2018; 2: 008-014. DOI: 10.29328/journal.ijceo.1001013

Copyright: © 2018 Altintas AGK, et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Keywords: Aflibercept; Bevacizumab; Pigment epithelial detachment; Ranibizumab

Anatomiczne oddzielenie nabłonka pigmentu siatkówki (RPE) od błony Brucha jest definiowane jako odwarstwienie nabłonka pigmentu siatkówki (PED). Przyczyną PED jest kilka zwyrodnieniowych i idiopatycznych schorzeń oczu oraz wiele ogólnoustrojowych przyczyn etiologicznych, w tym nerkowych, zapalnych, zakaźnych, nowotworowych i jatrogennych. Zwyrodnienie plamki związane z wiekiem (AMD) jest najczęstszą przyczyną PED i może być związane z neowaskularyzacją naczyniówki (CNV). Obecność PED związana z AMD jest klasyfikowana jako druzoidalna, surowicza, unaczyniona lub mieszana, w zależności od różnych wyników badań klinicznych i obrazowych. W tym artykule staraliśmy się przedstawić ogólne informacje na temat różnych cech PED i zbadać strategie leczenia w świetle aktualnej literatury.

Klasyfikacja odwarstwień nabłonka barwnikowego

Drusenoidalne PED jest związane z konfluentnym miękkim druzą i stanowi wysokie ryzyko dla suchego AMD.Obszary konfluentnego miękkiego ropnia i przestrzeń podtorebkowa powiększają się, ponieważ napięte RPE nie jest w stanie usunąć płynu i resztek.Fundoskopowo drusenoidalne PED nie mogą być odróżnione od dużych miękkich lub konfluentnych druz, które mają wysklepione brzegi i lekko nieregularną powierzchnię. Gładki kontur oderwanego hiperrefleksyjnego pasma RPE i hiporefleksyjny obszar pod RPE występują w optycznej koherentnej tomografii (OCT) i generalnie nie jest on związany z płynem śródsiatkówkowym lub podsiatkówkowym. Rycina 1 przedstawia przekrój obrazu OCT i mapę grubości plamki w drusenoidalnym PED (Rycina 1). W autofluorescencji dna oka (FAF) drusenoid PED jest zwykle niefluorescencyjny lub hiperautofluorescencyjny. W angiografii fluoresceinowej dna oka (FFA) zwykle wykazuje słabą hiperfluorescencję odpowiadającą defektowi okienka i ogniskową hipofluorescencję odpowiadającą efektowi blokady. W angiografii z użyciem zieleni indocyjaninowej (ICGA), PED pojawia się jako jednorodna zmiana hipofluorescencyjna.

Według badania Casswell i wsp, wyniki anatomiczne i wizualne PED są lepsze niż innych typów PED. Szansa na samoistne ustąpienie drusenoidalnego PED z pozostałościami zaniku RPE jest wysoka .

Serowaty PED jest spowodowany zbieraniem się płynu pomiędzy RPE a błoną Brucha i występuje jako ostro odgraniczone wyniesienia RPE. Przyczyną gromadzenia się płynu jest zwiększony przeciek choriocapillaris i zmniejszona funkcja pompy RPE. AMD i centralna surowicza chorioretinopatia to dwie najczęstsze choroby związane z surowiczym PED. Klasycznym obrazem dna oka w przypadku surowiczego PED jest wyraźne, okrągłe, owalne uniesienie. Typowe, dobrze odgraniczone, kopulaste uniesienie, które jest charakterystycznym znaleziskiem dla surowiczego PED, jest najlepiej widoczne w OCT. W FAF, surowiczy PED jest widoczny jako hiperautofluorescencja w granicy hipoautofluorescencji. W FAF określa się go wczesną hiperfluorescencją i postępującym, dobrze odgraniczonym poolingiem w obszarze PED. Surowiczy PED jest widoczny w ICGA jako hipofluorescencyjny. Możliwość samoistnego ustąpienia zmian wraz z zanikiem nabłonka barwnikowego jest większa w przypadku surowiczego PED rozwiniętego wtórnie do centralnej surowiczej chorioretinopatii niż AMD.

Unaczyniony PED jest najczęściej związany z typem 1 lub utajonym CNV, ale mogą mu towarzyszyć inne patologie podtwardówkowe. W badaniu klinicznym unaczyniony PED objawia się jako nieregularne, lite uniesienie RPE z lub bez wysięku śródsiatkówkowego. W ocenie OCT stwierdza się lity, płynny i hiperrefleksyjny materiał wzdłuż tylnej powierzchni RPE. Rycina 2 przedstawia wewnątrzsiatkówkowe i podsiatkówkowe hiperrefleksyjne przestrzenie w przekroju OCT w przypadku unaczynionego PED (Rycina 2). Sygnały FAF są zwiększone w unaczynionym PED z powodu jego stałych elementów hiperrefleksyjnych. Według FAF istnieją dwa typy utajonych CNV, w tym włóknisto-naczyniowy PED i unaczyniony PED, które charakteryzują się późną fazą przecieku. W ICGA, jest pokazana późna hiperfluorescencja z obecnością occult CNV. Według ICGA obszar hiperfluorescencji jest opisywany w dwóch postaciach: hot spot mniejszy niż 1 średnica tarczy i plaque większy niż 1 średnica tarczy.

Unaczynione PED mają zwiększone ryzyko rozwoju do disciform scarin w naturalnym przebiegu. Rozdarcie RPE występuje u około 10% pacjentów i może ulec przyspieszeniu po zastosowaniu terapii przeciw czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF).

Naturalnym przebiegiem naczyniowego PED jest postępująca utrata wzroku, która może wystąpić nagle z powodu krwotoku lub rozdarcia RPE. Ryzyko utraty wzroku jest wysokie w naczyniowym PED. Generalnie, FFA jest niewystarczające do różnicowania surowiczych i naczyniopochodnych PED, ponieważ oba te schorzenia charakteryzują się wczesną hiperfluorescencją i późnym zabarwieniem. ICGA jest korzystną metodą w diagnostyce różnicowej. Wczesna hiperfluorescencja i bardzo powolne wybarwianie występują w surowiczym PED, natomiast szybka hiperfluorescencja i wyraźne wybarwianie występują w unaczynionym PED. Po postawieniu prawidłowej diagnozy różnicowej, leczenie jest konieczne ze względu na możliwe złe rokowanie w naczyniopochodnych PED.

Leczenie nie jest konieczne w niektórych przypadkach, w tym w przypadku braku objawów i dobrej ostrości wzroku. Taka strategia jest racjonalna, jeśli weźmie się pod uwagę potencjalne powikłania metod leczenia, które mogą być bardzo wyniszczające, takie jak blizna plamki spowodowana fotokoagulacją siatkówki lub zapalenie wnętrza gałki ocznej spowodowane iniekcją dożylną itp. Baba i wsp., donoszą, że awaskularne PED miały lepszą ostrość wzroku i dożylne anty-VEGF nie jest cicho użyteczne w tych przypadkach. Ponieważ, akumulacja płynu między RPE i choriocapillaris spowodowana przez hydrofobową barierę błony Brucha , nie CNV i leczenie anty-VEGF jest kontrowersyjne.Anatomiczne i funkcjonalne rokowanie tych przypadków są lepsze niż inni z neowaskularyzacją.

Obecne leczenie naczyniowego odwarstwienia nabłonka barwnikowego

Unaczyniony PED jest częstym powikłaniem neowaskularnego AMD. W przeszłości, całkowita ablacja z fotokoagulacją laserową była stosowana w leczeniu unaczynionego PED, ale nawet ona zapobiega progresji błony, a wyniki funkcjonalne tego leczenia nie były zadowalające z powodu blizn po laserach. Stosowalność leczenia fotodynamicznego lub innych metod zmniejsza się z dnia na dzień w erze farmakoterapii dożylnej. Obecne protokoły leczenia obejmują dożylne iniekcje anty-VEGF w leczeniu PED.

Skuteczność iniekcji anty-VEGF została po raz pierwszy opisana w przypadku bevacizumabu. Yüksel i wsp. donieśli, że terapia bevacizumabem zachowała widzenie po 1 roku obserwacji i zmniejszyła wysokość PED. Z drugiej strony, według Ach et al., badanie, leczenie bevacizumabem nie może znacząco zmniejszyć wysokość PED w unaczynionych PED w okresie 9 miesięcy. Lee i wsp., badali wpływ wysokiej dawki bevacizumabu (5mg) na leczenie przetrwałego PED w neowaskularnym AMD. Stwierdzili oni, że po wielokrotnym (średnio 3,39 razy) podaniu wysokiej dawki bevacizumabu, najlepsza skorygowana ostrość wzroku (BCVA) jest zwiększona, grubość centralnej bruzdy i wysokość PED uległy statystycznie istotnemu zmniejszeniu i nie zaobserwowali żadnych poważnych działań niepożądanych. Stwierdzili oni, że zwiększenie dawki bevacizumabu może być możliwą opcją terapeutyczną w przypadku opornego na leczenie PED .

W oczach nie poddających się leczeniu protokół pro-re-nata terapii ranibizumabem okazuje się być korzystny. Chevreaud i wsp. stwierdzili, że średnia centralna grubość plamki zmniejszyła się z 572,1 µm do 396,6 µm, podczas gdy średnia wysokość PED zmniejszyła się z 458,2 µm do 306,8 µm, a średnia BCVA wzrosła z 0,46 do 0,39 logMAR po 12 miesiącach od leczenia. Według ich badania unaczyniony PED w neowaskularnym AMD dobrze reagował na ranibizumabinę pod względem funkcjonalnym i anatomicznym.

Aflibercept jest cząsteczką pułapką VEGF, która ma silniejsze powinowactwo wiązania niż anty-VEGFagents. Według badań VIEW1 i VIEW 2, po 3-miesięcznym schemacie ładowania, aflibercept może być wstrzykiwany rzadziej niż inne leki anty-VEGF w neowaskularnym AMD. Z drugiej strony, istnieje kilka badań porównujących działanie ranibizumabu i afliberceptu w unaczynionej PED i prawie wszystkie wykazały, że oba te leki są skuteczne w oczach nie poddających się leczeniu. Vaze i wsp. stwierdzili, że obie te terapie anty-VEGF zapewniają znaczącą poprawę funkcjonalną i anatomiczną w oczach leczonych w ramach terapii neowaskularnej AMD z unaczynionym PED. Zaobserwowali oni również, że w 6-miesięcznej obserwacji średnia liczba iniekcji i wizyt była podobna w 2 grupach leków. Natomiast Balaskas i wsp. stwierdzili, że aflibercept jest bardziej skuteczny niż ranibizumab w zależności od wyników anatomicznych i czynnościowych w 3. i 12. miesiącu obserwacji.

Zamiana leczenia z ranibizumabu na aflibercept wydaje się dobrym wyborem w niereagujących na leczenie PED. W opornym na leczenie AMD zmiana leczenia na aflibercept poprawiła zarówno wyniki wizualne, jak i anatomiczne. Kumar i wsp. stwierdzili znaczące zmniejszenie grubości centralnej siatkówki w oczach z neowaskularną postacią AMD, z których 97% miało PED, 3 miesiące po zmianie na aflibercept. Chan i wsp. wykazali również znaczącą poprawę funkcjonalną i anatomiczną po 6 miesiącach od zmiany na aflibercept w serii 189 oczu z AMD. Stwierdzili oni, że odpowiedź na zmianę była lepsza w oczach z PED niż w oczach bez PED.

De Massougnes i wsp. stwierdzili, że poprawa wzroku jest związana z cechami wyjściowymi, w tym niższą BCVA, obecnością płynu podtwardówkowego i płcią żeńską. Spadek wysokości PED jest pozytywnie związany z wyższą wyjściową wysokością PED, im wyższa wyjściowa wysokość PED, tym większa redukcja była obserwowana. Według badania Balascas i wsp. wszystkie wartości wyjściowe, w tym BCVA, płyn podsiatkówkowy, centralna grubość plamki, objętość PED, wymiar pionowy PED mają znaczenie prognostyczne. W przeciwieństwie do tego, w wielu badaniach twierdzono, że charakterystyka wyjściowa PED nie ma wpływu na wyniki czynnościowe.

Według ostatnich badań refleksyjność PED w OCT została uznana za jeden z najważniejszych czynników prognostycznych wskazujących na odpowiedź na terapię anty-VEGF, w której hiporefleksyjne PED są bardziej uleczalne niż hiperrefleksyjne PED. Odpowiedź hiporefleksyjnych PED na terapię anty-VEGF jest bardziej zadowalająca pod względem redukcji objętości płynu podsiatkówkowego, objętości RPE i BCVA. Stwierdzono również, że hiperrefleksyjne uniesienia są bardziej związane z utajonym CNV .

Lam i wsp., rozdzielili PEDsinto 2 grupy zgodnie z ich morfologią przez OCT jako oczy z pomarszczonym unaczynionym PED i bez pomarszczonego unaczynionego PED. Stwierdzili oni, że pomarszczony unaczyniony PED jest związany z lepszą BCVA i wymaga mniejszej częstości iniekcji dożylnych. Zgodnie z ich hipotezą, pomarszczona powierzchnia PED może być spowodowana skurczem materiału w PED, kiedy wysokość PED jest już zmniejszona, co powoduje lepszą odpowiedź na leczenie anty-VEGF. Odpowiedź na leczenie afliberceptem jest również uwarunkowana obecnością współistniejących chorób plamki, takich jak CNV i jej podtypów. Proliferacja naczyń naczyniówki zlokalizowana pod RPE powoduje CNV typu 1, podczas gdy CNV typu 3, znana również jako naczyniopochodna proliferacja siatkówki, pochodzi z głębokich naczyń kapilarnych siatkówki. Podstawowe cechy anatomiczne i kliniczne, a także wyniki czynnościowe w okresie obserwacji są odmienne w unaczynionych PED z CNV typu 1 niż CNV typu 3. Chen i wsp. donoszą, że PED z CNV typu 3 lepiej odpowiada na aflibercept niż PED z CNV typu 1 i wymaga rzadszych iniekcji afliberceptu.

Kim i wsp. donoszą o rozwoju kilku zdarzeń niepożądanych po leczeniu afliberceptem w oczach opornych na wcześniejsze ciągłe iniekcje anty-VEGF, w tym, błonę nadtwardówkową, krwotok szklistkowy i podsiatkówkowy. Powikłania te występowały głównie w oczach z towarzyszącym PED płynem podsiatkówkowym. Według badań Traumera i wsp. w serii 132 przypadków neowaskularnego AMD, w większości oczu krwotok podsiatkówkowy był związany z PED. Obecność PED wydaje się być istotnym czynnikiem predysponującym do wystąpienia krwotoku podtwardówkowego.

Vaze i wsp. odnotowali występowanie łez RPE w grupach leczonych bothranibizumabem i afliberceptem. W rzeczywistości RPE tears może wystąpić w naturalnym przebiegu unaczynionego PED związanego z neowaskularnym AMD w zakresie 10-12%. Wszystkie rodzaje iniekcji anty-VEGF zwiększają ryzyko wystąpienia łez RPE w około 12-25%. Rozmiar i wysokość PED są również ważnymi czynnikami ryzyka dla RPE. Doguizi i wsp. określili 580 µm jako wartość graniczną dla rozerwania RPE po iniekcji anty-VEGF. Gwałtowny skurcz proliferujących błon pod RPE jest prawdopodobnym mechanizmem i łzy te często występują w 1. lub 2. miesiącu po iniekcji.

W podsumowaniu, dożylne leczenie afliberceptem wydaje się być najskuteczniejszą opcją terapeutyczną w neowaskularnym AMD z unaczynionymi PED. Niemniej jednak, różnica między ranibizumabem i afliberceptem jest bardzo mała w oczach nie poddających się leczeniu. W oczach opornych na leczenie stosowano nawet wysokie dawki bewacizumabu, ale wydaje się, że zmiana leczenia jest bardziej aktualnym protokołem. Znaczenie prognostyczne cech wyjściowych jest kontrowersyjne, ale refleksyjność i morfologia zmiany w OCT lub obecne zbieżności wpływają na wyniki czynnościowe i anatomiczne.