Jak wybrać antybiotyki do leczenia zakażeń Staph Aureus

Wspólną cechą praktycznie wszystkich antybiotyków stosowanych w podologii jest ich aktywność wobec S. aureus. W końcu S. aureus jest zdecydowanie dominującym drobnoustrojem infekującym w zakażeniach skóry kończyn dolnych i struktur skórnych. Zasadność wyboru odpowiedniego leku przeciw gronkowcowi jest trudnym zadaniem, biorąc pod uwagę stale zmieniający się wzór oporności tego groźnego organizmu. Obecnie praktycznie wszystkie szczepy S. aureus występujące w zakażeniach kończyn dolnych wytwarzają beta-laktamazę. Beta-laktamaza (znana również jako penicylinaza) jest enzymem, który rozszczepia pierścień beta-laktamowy i unieczynnia antybiotyk. Dlatego też, terapia empiryczna w przypadku podejrzenia infekcji Staph powinna zawsze zawierać antybiotyk stabilny dla beta-laktamazy. Z tego powodu użyteczne jest skategoryzowanie antybiotyków jako stabilne lub wrażliwe na beta-laktamazę. Leki takie jak amoksycylina i ampicylina są wrażliwe na beta-laktamazę i nie należy na nich polegać w leczeniu zakażeń Staph w kończynach dolnych. Pacjenci często rozpoczynają samodzielne leczenie tymi środkami, ponieważ może im pozostać kilka kapsułek po infekcji ucha lub zęba. Jednak ich przydatność w przypadku stóp jest minimalna. Aby pokonać oporność bakterii, niektóre leki łączą antybiotyk beta-laktamowy i inhibitor beta-laktamazy, tworząc w ten sposób stabilny, nowy związek (taki jak amoksycylina/klawulanian, ampicylina/sulbaktam, piperacylina/tazobaktam i tikarcylina/klawulanian) o dobrej aktywności przeciwko Staph. Przydatną korzyścią uboczną tych dodatków jest rozszerzenie spektrum działania leku na B. fragilis, co czyni te antybiotyki atrakcyjnymi wyborami, gdy problemem są bakterie beztlenowe. Nafcylina, oksacylina, dikloksacylina i oczywiście metycylina, znane również jako penicyliny półsyntetyczne lub oporne na penicylinazę, są stabilne na beta-laktamazę, podobnie jak cefalosporyny i karbapenemy. W przeszłości metycylina była jednym z pierwszych leków opracowanych w celu zwalczania rosnącej liczby zakażeń wywołanych przez S. aureus wytwarzające beta-laktamazę. Jednak ze względu na działania niepożądane metycylina nie jest już stosowana. Podstawowym powodem, dla którego warto znać ten lek jest fakt, że organizmy oporne na całą klasę leków stały się znane jako „oporne na metycylinę”. Inne antybiotyki są stabilne wobec beta-laktamazy i aktywne wobec Staph dzięki temu, że nie są związkami beta-laktamowymi, a więc nie zawierają pierścienia beta-laktamowego (patrz „Inne środki” w „Rozróżnienie kategorii antybiotyków” poniżej). Chociaż wykazują one różny stopień aktywności wobec S. aureus, są często stosowane w leczeniu pacjentów, u których w przeszłości stwierdzono alergię na penicylinę. Zrozumienie pochodzenia i wpływu MRSA Wkrótce po wprowadzeniu metycyliny zaczęły pojawiać się szczepy S. aureus oporne na metycylinę. Obecnie na wielu oddziałach intensywnej terapii odsetek szpitalnych przypadków gronkowca złocistego opornego na metycylinę (MRSA) zbliża się do 60%. Podobnie wzrasta częstość występowania MRSA w społeczności, a ostatnie badanie wykazało, że liczba ta wynosi blisko 40%. We wczesnych doniesieniach izolaty MRSA w środowisku dotyczyły głównie osób o znanych czynnikach ryzyka kolonizacji. Do tych czynników ryzyka należeli pacjenci, którzy przebywali w placówkach opieki ostrej lub długoterminowej, osoby, które niedawno przeszły antybiotykoterapię oraz osoby przebywające w pobliżu pacjentów zakażonych lub skolonizowanych MRSA. Jednak ostatnie doniesienia opisują kolonizację i transmisję w populacjach, w których nie występują czynniki ryzyka. Aby zrozumieć, dlaczego niektóre leki są aktywne wobec MRSA, a inne nie, warto przyjrzeć się mechanizmowi oporności. Oporność na metycylinę jest związana z białkiem wiążącym penicylinę 2a (PBP2a). PBP2a, kodowane przez gen mec A, ma niskie powinowactwo wiązania do antybiotyków beta-laktamowych. Dlatego z definicji MRSA jest oporny na wszystkie dostępne obecnie antybiotyki beta-laktamowe. Z biegiem lat oksacylina zastąpiła metycylinę w sprawozdaniach z hodowli i wrażliwości jako antybiotyk, którego należy szukać w celu identyfikacji MRSA. Oksacylina jest bardziej stabilnym lekiem i jest bardziej odporna na degradację podczas przechowywania. W przypadku oksacyliny istnieje również większe prawdopodobieństwo wykrycia szczepów heteroopornych. Metycylina rzeczywiście wyszła z użycia i nie jest już dostępna w handlu w Stanach Zjednoczonych. Skrót MRSA jest nadal używany do opisywania tych izolatów ze względu na jego historyczną rolę. Można wyróżnić dwa główne typy oporności na metycylinę u gronkowców: oporność wysokiego stopnia oraz oporność pośrednią lub graniczną. Ogólnie rzecz biorąc, szpitalne szczepy MRSA wykazują zwykle oporność wysokiego stopnia, wykazując wrażliwość jedynie na takie leki jak wankomycyna i linezolid. Szczepy nabyte we wspólnocie częściej wykazują oporność pośrednią lub graniczną i zachowują wrażliwość na leki takie jak trimetoprim/sulfametoksazol, minocyklina i sporadycznie klindamycyna. W rzadkich przypadkach niektóre szczepy S. aureus nadprodukują beta-laktamazę, wykazując w ten sposób wrażliwość podobną do MRSA. Wobec tych izolatów mogą wykazywać aktywność inhibitory beta-laktamów/beta-laktamazy, takie jak amoksycylina/klawulanian. Reaktywność krzyżowa między penicylinami i cefalosporynami jest często powodem do niepokoju, zwłaszcza jeśli u pacjenta w przeszłości występowała anafilaksja. Często przytaczany wskaźnik reakcji krzyżowych wynoszący 10 procent nie jest oparty na żadnych rygorystycznych badaniach. Rzeczywista liczba jest prawdopodobnie znacznie niższa. Ostatnie dane sugerują, że reaktywność krzyżowa pomiędzy penicylinami a cefalosporynami drugiej lub trzeciej generacji jest prawdopodobnie nie większa niż pomiędzy penicylinami a innymi klasami antybiotyków. W przypadkach, w których dochodzi do reakcji alergicznej, uważa się, że antygenem jest łańcuch boczny, a nie pierścień beta-laktamowy. Studium przypadku pierwszego: przepisywanie antybiotyków pacjentce w ciąży Sytuacją, która często wywołuje znaczne obawy, jest leczenie zakażenia u pacjentki w ciąży. Jak ilustruje poniższy scenariusz, można bezpiecznie stosować antybiotyki u pacjentek w ciąży, korzystając z opublikowanych danych FDA i mając dużą wiedzę na temat tego, jaki organizm dominuje w danej sytuacji. 24-letnia ciężarna kobieta została skierowana do gabinetu przez swojego położnika w celu leczenia zakażonego wrastającego paznokcia u nogi. Otrzymała receptę na amoksycylinę 500 mg q8h. Czy należy kontynuować podawanie amoksycyliny, czy też zmienić antybiotyk na inny? Terapia empiryczna w tej sytuacji jest regulowana przez dwa czynniki: najbardziej prawdopodobny organizm zakażający (S. aureus wytwarzający beta-laktamazę) oraz kategorię ciążową FDA przepisywanego leku. Ponieważ amoksycylina jest wrażliwa na beta-laktamazę, należy zmienić antybiotyk na taki, który jest stabilny na beta-laktamazę. Nowy lek powinien również pochodzić z najbezpieczniejszej kategorii ryzyka FDA. Każdemu zatwierdzonemu przez FDA lekowi przypisana jest kategoria ryzyka ciążowego. Kategorie A, B, C, D i X odnoszą się do potencjalnych szkód, jakie lek może wyrządzić płodowi. Kategoria A. Badania kontrolowane nie wykazują ryzyka. Odpowiednie, dobrze kontrolowane badania u kobiet w ciąży nie wykazały zagrożenia dla płodu w żadnym trymestrze ciąży. Nie jest zaskakujące, że nie ma antybiotyków w tej klasie. Kategoria B (penicyliny, cefalosporyny, klindamycyna, meropenem, ertapenem, erytromycyna/azitromycyna, metronidazol). Nie ma dowodów na istnienie ryzyka u ludzi. Szansa na uszkodzenie płodu jest niewielka, ale pozostaje możliwa. W tej klasie znajduje się wiele użytecznych antybiotyków. Kategoria C (linezolid, imipenem/cylistyna, chinolony, trimetoprim/sulfametoksazol, wankomycyna, ryfampina). Nie można wykluczyć ryzyka, ale potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Kategoria D (aminoglikozydy, tetracykliny). Istnieją pozytywne dowody na istnienie ryzyka. Antybiotyki te są dopuszczalne w sytuacjach zagrożenia życia lub poważnych chorobach, w których bezpieczniejsze leki nie mogą być stosowane lub są nieskuteczne. Kategoria X. Przeciwwskazane w ciąży. Ryzyko wyraźnie przewyższa wszelkie możliwe korzyści dla pacjentki. W tej kategorii nie ma antybiotyków. W przypadku wyżej wymienionego pacjenta można rozważyć kilka użytecznych leków przeciw gronkowcowi z kategorii B. Na przykład penicylina stabilna na beta-laktamazie lub cefalosporyna nie tylko byłyby aktywne wobec S. aureus, ale należałyby do najbezpieczniejszych leków, jakie moglibyśmy przepisać. Studium przypadku drugiego: Stosowanie antybiotyków u pacjentów poddawanych hemodializie Po raz kolejny terapia empiryczna opiera się na wiedzy o najbardziej prawdopodobnym organizmie zakaźnym. Jednakże, w zależności od wybranego antybiotyku, może być konieczne dostosowanie dawki. Na przykład, być może leczysz zakażenie stopy cukrzycowej antybiotykami doustnymi i chcesz przepisać następującą kombinację: – klindamycyna 300 mg q8h P.O. – cyprofloksacyna 500 mg q12h P.O. Pacjentka informuje, że jest poddawana hemodializie trzy razy w tygodniu. Co to oznacza z punktu widzenia dostosowania dawki antybiotyku? Czynniki wpływające na dializowalność obejmują rodzaj błony dializacyjnej, szybkość przepływu krwi, szybkość przepływu dializatu i szybkość ultrafiltracji. Czynniki związane z lekiem obejmują masę cząsteczkową, wiązanie z białkami i rozpuszczalność w wodzie. Niektóre antybiotyki nie wymagają dostosowania dawki. Należą do nich moksyfloksacyna, klindamycyna, azytromycyna, linezolid, minocyklina, metronidazol i dikloksacylina. Mogą one być podawane pacjentom dializowanym w ich zwykłej dawce. Inne leki wymagają dostosowania dawki. Istnieją standardowe dostosowania dawek powszechnie stosowanych antybiotyków doustnych dla pacjentów poddawanych hemodializie (patrz „Przegląd dostosowań dawek antybiotyków dla pacjentów poddawanych hemodializie” poniżej). W naszym scenariuszu tylko ciprofloksacyna wymagała dostosowania dawki, podczas gdy klindamycyna mogła być nadal podawana w zwykłej dawce. Dlatego nowa recepta to klindamycyna 300 mg q6h po i cyprofloksacyna 250 mg q12h. Studium przypadku trzeciego: Leczenie pacjentów z profilaktyką zapalenia wsierdzia Infekcyjne zapalenie wsierdzia może mieć katastrofalne skutki. Chociaż wytyczne American Heart Association jasno określają, że profilaktyka nie jest wskazana w przypadku planowych zabiegów chirurgicznych wykonywanych przez chirurgicznie przygotowaną skórę, jest ona uzasadniona w przypadku wystąpienia infekcji. Nacinanie i drenaż ropni oraz usuwanie zakażonych owrzodzeń może potencjalnie prowadzić do powstania bakteriemii, która może zasiać uszkodzony śródbłonek serca i zastawki protetyczne. Stosując się do zaleceń American Heart Association, możemy pomóc w zapobieganiu potencjalnie zagrażającym życiu powikłaniom u pacjentów z grupy ryzyka. Być może 42-letnia kobieta zgłosiła się z ropniem gronkowcowym na prawym halluksie, który planujesz zoperować w swoim gabinecie. U pacjentki stwierdzono wypadanie płatka zastawki mitralnej (MVP) z niedomykalnością i zalecono jej przyjmowanie amoksycyliny podczas każdego zabiegu stomatologicznego. Nie ma znanych alergii na leki. Czy ta pacjentka wymaga profilaktyki zapalenia wsierdzia, a jeśli tak, to jaki antybiotyk będzie odpowiedni? Mimo że stan serca pacjentki plasuje ją w kategorii umiarkowanego ryzyka, nadal zaleca się profilaktykę zapalenia wsierdzia. W przypadku profilaktyki stomatologicznej najbardziej niepokojącym drobnoustrojem byłby Strep viridans, dlatego też naszej pacjentce zalecono przyjmowanie amoksycyliny. W naszym scenariuszu najbardziej niepokojący jest jednak S. aureus wytwarzający beta-laktamazę. Ponieważ jest on wrażliwy na beta-laktamazę, amoksycylina byłaby niewłaściwym wyborem. Aby doszło do zapalenia wsierdzia, konieczne są dwa niezależne zdarzenia. Po pierwsze, musi dojść do uszkodzenia śródbłonka i po drugie, musi dojść do bakteriemii wywołanej przez organizmy zdolne do przylegania do uszkodzonego śródbłonka. Profilaktyka zapalenia wsierdzia jest zalecana u pacjentów, u których ryzyko wystąpienia zapalenia wsierdzia jest statystycznie większe niż u osób z populacji ogólnej. American Heart Association sklasyfikowało te czynniki ryzyka w następujący sposób: Kategoria wysokiego ryzyka (zalecana profilaktyka zapalenia wsierdzia) 1) protetyczne zastawki serca 2) przebyte bakteryjne zapalenie wsierdzia Kategoria umiarkowanego ryzyka (zalecana profilaktyka zapalenia wsierdzia) 1) nabyta dysfunkcja zastawek 2) kardiomiopatia przerostowa 3) 3) wypadanie płatka zastawki mitralnej z niedomykalnością zastawki i/lub pogrubiałymi płatkami Kategoria ryzyka nieznaczne (profilaktyka zapalenia wsierdzia nie jest zalecana) 1) przebyta operacja pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) 2) wypadanie płatka zastawki mitralnej bez niedomykalności 3) fizjologiczne, 4) przebyta gorączka reumatyczna bez dysfunkcji zastawek 5) stymulatory serca i wszczepione defibrylatory Aby nasza profilaktyka była skuteczna, musi spełniać dwa warunki. Po pierwsze, antybiotyk musi być aktywny wobec przewidywanego drobnoustroju. Po drugie, antybiotyk musi osiągnąć szczytowe stężenie w surowicy w momencie zabiegu. W przypadku S. aureus wrażliwego na metycylinę (MSSA) dostępnych jest kilka opcji. Doustnie Brak uczulenia na penicyliny: Cefaleksyna 2g PO 1 godzinę przed zabiegiem operacyjnym Uczulenie na penicyliny: Clindamycin 600mg PO 1 godzinę przed zabiegiem Parenteral Brak uczulenia na penicylinę: Cefazolin 1g IV 30 minut przed operacją Uczulenie na penicylinę: Clindamycin 600mg 30 minut przed zabiegiem Ponieważ nasz zabieg odbędzie się w warunkach gabinetowych, a nasz pacjent nie zgłasza uczulenia na penicylinę, najrozsądniejszą opcją byłoby podanie 1 grama cefaleksyny na godzinę przed wykonaniem zabiegu I&D. A Guide To New Antibiotics Kilka antybiotyków zyskało rozgłos w ciągu ostatnich kilku lat. Wszystkie te antybiotyki są stabilne wobec beta-laktamaz i wszystkie posiadają cechy, które czynią je użytecznymi w leczeniu zakażeń kończyn dolnych. Przyglądając się bliżej tym antybiotykom można stwierdzić, że każdy z nich posiada przydatne cechy. Ertapenem. Jest to długo działający karbapenem podawany pozajelitowo. Dawkowanie raz dziennie i jego szerokie spektrum działania sprawiają, że dobrze nadaje się do domowej antybiotykoterapii dożylnej, zwłaszcza w zakażeniach stopy cukrzycowej. Zgłaszano oporność krzyżową na inne karbapenemy z Pseudomonas. Zwykle stosowana dawka to 1 g q24 godziny dożylnie. Jako pierwszy członek klasy antybiotyków oksazolidynonowych, linezolid wykazuje szeroką aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich, w tym MRSA i VRE. Ponieważ lek oferuje 100-procentową biodostępność po podaniu doustnym, nie ma konieczności dostosowania dawki przy zmianie terapii z pozajelitowej na doustną. Wczesne doniesienia sugerowały, że linezolid jest odpowiedzialny za wysoką częstość występowania trombocytopenii. Jednakże, analiza bazy danych HAP (hospital acquired pneumonia) (n-1 019) wykazała, że stosowanie linezolidu nie zwiększa ryzyka rozwoju małopłytkowości w porównaniu z wankomycyną. Należy monitorować morfologię krwi co tydzień, zwłaszcza w przypadku istniejącej wcześniej mielosupresji. Zwykle stosowana dawka to 600 mg q12h P.O. i dożylnie Cefdinir. Jest to doustna cefalosporyna trzeciej generacji, która jest wysoce stabilna wobec beta-laktamaz. Opublikowane badania wykazały, że cefdynir w dawce 300 mg q12h jest bardziej aktywny w stosunku do S. aureus wytwarzającego beta-laktamazę i ma ogólnie wyższy wskaźnik eliminacji patogenów niż cefaleksyna w dawce 500 mg q6h. Zazwyczaj stosowana dawka to 300 mg q12h P.O. Moxifloxacin. Jest to długo działający chinolon o aktywności wobec MSSA (mediana MIC90= 0,06 mg/ml) i B. fragilis (mediana MIC90= 1,0 mg/ml). Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku niewydolności nerek. Podobnie jak w przypadku innych chinolonów, wykazano, że moksyfloksacyna wydłuża odstęp QT. Zwykle stosowana dawka to 400 mg q24h P.O. i I.V. Podsumowanie Jako ogólną zasadę należy przyjąć, że wybór antybiotyku powinien być uzależniony od tego, jakiego drobnoustroju spodziewamy się w danej sytuacji. Należy jak najszybciej zmienić lub kontynuować antybiotyk na podstawie wyników hodowli i unikać przedłużającej się terapii empirycznej. Jeśli znana jest wrażliwość, należy wybrać lek o najwęższym spektrum działania, o najwyższej skuteczności i najniższej toksyczności. Dr Kosinski jest profesorem na Wydziale Medycyny w New York College of Podiatric Medicine. Jest członkiem Infectious Diseases Society of America i American Society for Microbiology. Egzamin CE #113 Wybierz jedną najlepszą odpowiedź na każde pytanie wymienione poniżej: 1. Który z poniższych antybiotyków jest wrażliwy na beta-laktamazę? A) amoksycylina B) amoksycylina/klawulanian C) tikarcylina/klawulanian D) piperacylina/tazobaktam 2. Który z poniższych antybiotyków jest aktywny wobec MRSA? A) cefaleksyna B) linezolid C) amoksycylina/klawulanian D) imipenem/cylistyna 3. Który z poniższych antybiotyków jest najbezpieczniejszy do przepisania pacjentce w ciąży? A) wankomycyna B) ciprofloksacyna C) cefdinir D) minocyklina 4. Który z niżej wymienionych leków nie wymaga dostosowania dawki do hemodializy? A) moksyfloksacyna B) ciprofloksacyna C) kapaleksyna D) amoksycylina/klawulanian 5. U którego z poniższych pacjentów ryzyko wystąpienia infekcyjnego zapalenia wsierdzia jest największe? A) 72-letnia kobieta ze stymulatorem serca B) 68-letnia kobieta po operacji pomostowania tętnic wieńcowych C) 24-letni student z szmerem czynnościowym D) 58-letni mężczyzna po wymianie zastawki mitralnej 6. Który z poniższych leków jest długo działającym karbapenemem? A) linezolid B) ertapenem C) cefazolina D) cefdinir 7. Który z poniższych leków należy do klasy antybiotyków oksazolidynonowych? A) moxifloxacin B) ertapenem C) cefdinir D) linezolid 8. Który z poniższych leków jest doustną cefalosporyną trzeciej generacji? A) moksyfloksacyna B) ertapenem C) cefdinir D) linezolid 9. Który z poniższych leków byłby najwłaściwszym wyborem dla pacjenta z alergią na penicyliny? A) klindamycyna B) cefazolina C) tikarcylina/klawulanian D) imipenem/cylistatyna 10. Który z poniższych leków wykazuje wydłużenie odstępu QT? A) cefdinir B) cefaleksyna C) moksyfloksacyna D) linezolid Instrukcja oddawania egzaminów Wypełnij opłaconą kartkę pocztową, która znajduje się na następnej stronie lub zaloguj się na stronie www.podiatrytoday.com i odpowiedz elektronicznie. W ciągu 60 dni zostaniesz poinformowany o zdaniu lub niezdaniu egzaminu. Wynik 70 procent lub wyższy stanowi ocenę pozytywną. Uczestnicy, którzy pomyślnie ukończą egzamin, otrzymają certyfikat. Odpowiedzi będą przyjmowane do 12 miesięcy od daty publikacji.

Referencje 1. Joseph W, Kosinski M .Prophylaxis in Lower Extremity Infectious Diseases. Clinics in Podiatric Medicine and Surgery. Vol 13 No 4 Oct 1996. 2. AS, Taubert KA, Wilson W, Bolger AF, Bayer A, Ferrieri P, et al. Prevention of bacterial endocarditis. Recommendations by the American Heart Association. JAMA 1997;277:1794-801. 3. Gilbert D, Moellering R, Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. Antimicrobial Therapy Inc. pub.33th edition. 2003. 4. Linezolid Does Not Increase Risk for Thrombocytopenia in Nosocomial Pneumonia Patients. Poster: B2, American Thoracic Society May 19 2003. 5. Tack K, Littlejohn et.al, Cefdinir v Cephalexin for the Treatment of Skin and Skin-Structure Infections. Clinical Therapeutics. 20:2 1998 244-256. 6. Pickerill KE, Paladino JA, Schentag JJ. Comparison of the Fluoroquinolones Based on Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Parameters. Pharmacotherapy 20(4):417-428, 2000. 7. Robinson JL, Hameed T, Carr S. Practical aspects of choosing an antibiotic for patients with a reported allergy to an antibiotic. Clin Infect Dis. 2002 Jul 1;35(1):26-31.