Mechanism of Metformin: A Tale of Two Sites

Metformina (dimetylobiguanid) jest obecnie lekiem pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2 (T2D) w prawie wszystkich wytycznych i zaleceniach na całym świecie. Wiadomo, że działanie przeciwhiperglikemiczne metforminy wynika głównie z hamowania wątrobowego wychwytu glukozy, a zatem wątroba jest przypuszczalnie głównym miejscem działania metforminy. Jednak w tym wydaniu Diabetes Care, Fineman i współpracownicy (1) przedstawiają zaskakujące wyniki badań klinicznych, które sugerują, że główne działanie metforminy występuje w jelitach człowieka.

Metformina jest doustnie podawanym lekiem stosowanym do obniżania stężenia glukozy we krwi u pacjentów z T2D, szczególnie u osób z nadwagą i otyłością, jak również u osób z prawidłową czynnością nerek. Pod względem farmakologicznym metformina należy do klasy biguanidów leków przeciwcukrzycowych. Historia biguanidów sięga czasów średniowiecznej Europy, kiedy to Galega officinalis (powszechnie znana jako galega) była stosowana w leczeniu cukrzycy (2). Guanidyna, aktywny składnik galegi, jest związkiem macierzystym wykorzystywanym do syntezy biguanidów. Spośród trzech głównych biguanidów wprowadzonych do leczenia cukrzycy pod koniec lat 50. ubiegłego wieku, metformina (ryc. 1A) charakteryzuje się lepszym profilem bezpieczeństwa i jest dobrze tolerowana. Pozostałe dwa biguanidy, fenformina i buformina, zostały wycofane na początku lat 70. XX wieku z powodu ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej i zwiększonej śmiertelności z przyczyn sercowych. Częstość występowania kwasicy mleczanowej przy stosowaniu metforminy w dawkach terapeutycznych jest rzadka (mniej niż trzy przypadki na 100 000 pacjento-lat) i nie jest większa niż przy terapiach niemetforminowych (3). Główne zalety kliniczne metforminy obejmują specyficzne zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy, z następową poprawą obwodowej wrażliwości na insulinę, oraz niezwykłe bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe, ale bez zwiększania wydzielania insuliny przez wysepki, wywoływania przyrostu masy ciała lub stwarzania ryzyka hipoglikemii. Co więcej, metformina wykazuje również korzyści w zmniejszaniu ryzyka zachorowania na raka i poprawie rokowania w przypadku raka (4,5), jak również przeciwdziała powikłaniom sercowo-naczyniowym związanym z cukrzycą (6).

Mimo że metformina jest powszechnie przepisywana pacjentom z T2D od ponad 50 lat i uznano ją za bezpieczną i skuteczną zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi i insuliną, mechanizm działania metforminy jest tylko częściowo zbadany i pozostaje kontrowersyjny. U ssaków biodostępność metforminy po podaniu doustnym wynosi ∼50% i jest ona wchłaniana przez górną część jelita cienkiego (dwunastnicę i jelito czcze) (7), a następnie jest dostarczana do wątroby, zasadniczo krąży niezwiązana i w końcu jest eliminowana przez nerki. Należy pamiętać, że metformina nie jest metabolizowana i dlatego pozostaje niezmieniona podczas całej drogi w organizmie. Stężenie metforminy w wątrobie jest trzy- do pięciokrotnie wyższe niż w żyle wrotnej (40-70 μmol/L) po podaniu pojedynczej dawki terapeutycznej (20 mg/kg/dzień u ludzi lub 250 mg/kg/dzień u myszy) (3,8), a stężenie metforminy w krążeniu ogólnym wynosi 10-40 μmol/L (8). Ponieważ działanie przeciwhiperglikemiczne metforminy wynika głównie z hamowania wątrobowego wychwytu glukozy, a stężenie metforminy w hepatocytach jest znacznie wyższe niż we krwi, dlatego zakłada się, że wątroba jest głównym miejscem działania metforminy. W istocie, wątroba była jak dotąd przedmiotem większości badań nad metforminą, a sugerowane wątrobowe mechanizmy działania metforminy obejmują aktywację AMPK przez wątrobową kinazę B1 i zmniejszenie ładunku energetycznego (9,10), hamowanie indukowanej glukagonem produkcji cAMP przez blokowanie cyklazy adenylowej (11), zwiększenie stosunku AMP/ATP poprzez ograniczenie oksydoreduktazy NADH-koenzym Q (kompleks I) w mitochondrialnym łańcuchu transportu elektronów (12) (aczkolwiek przy wysokich stężeniach metforminy, ∼5 mmol/L) oraz, ostatnio, zmniejszenie metabolizmu mleczanu i glicerolu do glukozy poprzez zmianę redoks poprzez hamowanie mitochondrialnej dehydrogenazy glicerofosforanowej (13).

Na uwagę zasługuje fakt, że pozostałe ∼50% metforminy, która nie jest wchłaniana, gromadzi się w błonie śluzowej jelita cienkiego w stężeniu 30- do 300-krotnie większym niż w osoczu (14) i ostatecznie jest eliminowana z kałem. Jednak u ludzi efekt jelitowy metforminy pozostaje w dużej mierze niejasny, chociaż na podstawie doświadczeń na zwierzętach wysunięto kilka propozycji, w tym opóźnione wchłanianie glukozy w jelitach (15), zwiększone wytwarzanie mleczanu przez enterocyty (15), zwiększone wydzielanie hormonów żołądkowo-jelitowych lub peptydów zawierających glukagonopodobny peptyd 1 (16), metabolizm kwasów żółciowych (17) oraz potencjalną rolę mikrobioty jelitowej (18). Co ciekawe, Cabreiro i wsp. (19) wykazali ostatnio, że metformina reguluje metabolizm ogólnoustrojowy i opóźnia starzenie u Caenorhabditis elegans poprzez zmianę mikrobiologicznego metabolizmu folianów i metioniny, co sugeruje ważną rolę metforminy w mikrobiocie jelitowej wpływającej na metabolizm ogólnoustrojowy u organizmów wyższych, takich jak ludzie. Obecnie Fineman i współpracownicy (1) przedstawili dowody kliniczne sugerujące, że główny efekt metforminy występuje w jelitach człowieka. W swoim raporcie opisali oni nową postać metforminy, a mianowicie metforminę o opóźnionym uwalnianiu (Met DR). Te tabletki metforminy składają się z rdzenia chlorowodorku metforminy o natychmiastowym uwalnianiu pokrytego opatentowaną powłoką enteryczną, której zadaniem jest opóźnienie uwalniania metforminy do momentu osiągnięcia pH 6,5 w dystalnym odcinku jelita cienkiego lub dalej, gdzie wchłanianie metforminy jest bardzo niskie. W ten sposób biodostępność leku byłaby znacznie zmniejszona w porównaniu z obecnie dostępnymi preparatami metforminy Met IR (o natychmiastowym uwalnianiu) i Met XR (o przedłużonym uwalnianiu), a zatem można by uzyskać uderzający kontrast stężeń metforminy w jelicie i osoczu. Korzystając z tego, wysunęli hipotezę, że ekspozycja jelitowa metforminy, a nie krążenie, odpowiada za większość jej działania antyhiperglikemicznego.

Aby sprawdzić tę hipotezę, Fineman i współpracownicy (1) przeprowadzili dwa badania. Badanie 1 było randomizowanym, czterookresowym, krzyżowym badaniem farmakokinetycznym z udziałem 20 uczestników (BMI 25-35 kg/m2), a każdy uczestnik w randomizowanej sekwencji otrzymał 1-dniowe dawkowanie każdego z czterech sposobów leczenia: 500 mg Met DR BID, 1 000 mg Met DR BID, 1 000 mg Met IR BID i 2 000 mg Met XR QD. Leczenie oddzielano od siebie przerwą od 3 do 7 dni. Stężenia metforminy w osoczu mierzono w ciągu 36,5-godzinnego okresu (w tym pięć standardowych posiłków). Parametry farmakokinetyczne określono za pomocą analizy niekompartmentowej. Badanie 1 zostało skonstruowane w taki sposób, aby miało moc 90% do wykrycia różnicy pola powierzchni pod krzywą o co najmniej 25% między dawką 1000 mg Met DR BID i 2000 mg Met XR QD. Badanie 2 było 12-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem fazy 2 z odpowiedzią na dawkę, przeprowadzonym na 240 uczestnikach z T2D, a uczestników randomizowano do sześciu grup leczenia składających się z placebo lub 600, 800 lub 1000 mg Met DR QD rano lub 1000 lub 2000 mg Met XR QD wieczorem (pozytywne referencje). Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) w 4 tygodniu leczenia, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany FPG w 4, 8 i 12 tygodniu leczenia. Odpowiednio, mierzono również stężenie metforminy na czczo (tydzień 1, 2, 3, 4, 8 i 12) oraz stężenie HbA1c i mleczanów w osoczu (tydzień 12). Wielkość próby wynosząca 40 osób w każdej grupie zapewniała ∼80% mocy do wykrycia różnicy w wartościach FPG w 4. tygodniu między co najmniej jedną grupą Met DR a placebo. Wyniki były zgodne z oczekiwaniami (ryc. 1B i C). W badaniu 1 dostępność biologiczna produktu Met DR BID wynosiła ∼50% (1000 mg) dostępności biologicznej produktów Met IR i Met XR po podaniu dawki jednodniowej. W badaniu 2, po pierwsze, zarówno Met DR, jak i Met XR wykazywały wyraźną odpowiedź na dawkę, a po drugie, wszystkie dawki Met DR (600, 800 lub 1000 mg QD) powodowały nie tylko istotne statystycznie, istotne klinicznie i trwałe obniżenie FPG w ciągu 12 tygodni w porównaniu z placebo, ale także silniejsze obniżenie FPG niż Met XR (1000 mg QD), przy czym stężenie metforminy w osoczu było znacznie niższe niż w przypadku Met XR. W rezultacie stwierdzono ∼40% wzrost siły działania obniżającego stężenie glukozy w przypadku Met DR w porównaniu z Met XR (ryc. 1B). Po trzecie, stężenie mleczanów w osoczu było znacząco zmniejszone w grupie Met DR, chociaż we wszystkich grupach mieściło się w normie. Po czwarte, odjęte od placebo zmiany HbA1c były zgodne ze zmianami FPG. Ponadto, podobnie jak w przypadku obecnie dostępnej metforminy, Met DR był ogólnie dobrze tolerowany, a zdarzenia niepożądane były zgodne z opublikowanymi informacjami dotyczącymi przepisywania leków.

Te obserwacje Finemana i współpracowników (1) są ważne, ponieważ po raz pierwszy wykazali oni u ludzi, że efekt metforminy selektywnie ukierunkowany na jelita jest w rzeczywistości nawet silniejszy niż efekt ogólnoustrojowy, w którym efekt wątrobowy jest uważany za dominujący, a zatem koncepcyjnie zasugerowali, że jelita są głównym miejscem działania metforminy. Demonstracja jest jasna i prosta, a wyniki mogą mieć ogromny wpływ nie tylko na nasze zrozumienie mechanizmu działania metforminy u ludzi, ale także na przyszłą terapię metforminą w klinice, na przykład stosowanie metforminy uwalnianej z jelit (Met DR) zamiast obecnej postaci (Met XR). Ponadto, uzyskanie niskiej ekspozycji osoczowej metforminy poprzez zastosowanie Met DR może być szczególnie przydatne u pacjentów ze stanami zwiększającymi zagrażające życiu ryzyko kwasicy mleczanowej związanej z metforminą, w tym z zaburzeniami czynności nerek, dysfunkcją serca, niewydolnością wątroby lub współistniejącymi chorobami, takimi jak odwodnienie. Pomimo omówionych tu mocnych stron pracy, nadal istnieją jej ograniczenia, do których autorzy się przyznają. Po pierwsze, badanie skuteczności Finemana i współpracowników było krótkotrwałe (12 tygodni), choć wydaje się wystarczająco długie, aby można było je opisać w artykule. Potrzebne jest dłuższe badanie, aby sprawdzić bezpieczeństwo, tolerancję i działania niepożądane Met DR w sposób bardziej wyrafinowany dla przyszłego zastosowania klinicznego. Po drugie, mechanizm leżący u podstaw uderzającego efektu Met DR jest nieznany. W jaki sposób efekt jelitowy wpływa na cały organizm? I czy wątroba bierze udział w jelitowym mechanizmie działania metforminy? Wyniki uzyskane przez Finemana i współpracowników nie mogą wykluczyć efektu ogólnoustrojowego, ponieważ biodostępność Met DR nie jest zerowa, mimo że jest niska. W rzeczywistości można sobie wyobrazić, że pewna wartość ekspozycji ogólnoustrojowej może być niezbędna do działania metforminy. Jednak metformina nadal działa nawet po usunięciu efektu jelitowego przez podanie dożylne (13), co wskazuje, że ekspozycja jelitowa może być ominięta dla efektu obniżenia glukozy przez metforminę. Niemniej jednak, Fineman i współpracownicy (1) opracowali nową metforminę Met DR uwalnianą drogą jelitową i po raz pierwszy wykazali, że pierwotne działanie metforminy występuje w jelitach człowieka, przynajmniej w przypadku podawania doustnego. Ostatecznie, te interesujące wyniki zaoferowały nie tylko postęp koncepcyjny w zrozumieniu mechanizmu działania metforminy u ludzi, ale także dolną część jelita jako obiecujące miejsce docelowe dla przyszłych badań nad metforminą.

• © 2016 by the American Diabetes Association. Readers may use this article as long as the work is properly cited, the use is educational and not for profit, and the work is not altered.