Niedobór witaminy D i niedokrwistość: badanie przekrojowe

W badaniu tym wykazano większą częstość występowania i ryzyko niedokrwistości u osób z niedoborem D25 w porównaniu z osobami z prawidłowymi poziomami D25. Odsetek osób z niedokrwistością i osób leczonych ESA był wyższy w grupie z niedoborem D25 w porównaniu z osobami z prawidłowym poziomem D25. Ponadto, osoby z niedoborem D25 miały również niższy średni poziom Hb w porównaniu z osobami z prawidłowym poziomem D25. Wielowariantowa analiza regresji logistycznej kontrolująca płeć, wiek, niewydolność nerek i stosowanie ESA ujawniła OR 1,9 dla niedokrwistości u osób z niedoborem D25 w porównaniu z tymi z normalnym D25.

Podmioty z niedoborem D25 miały wyższe saturacje żelaza w surowicy, ferrytyny i niższe poziomy TIBC w porównaniu z tymi z normalnymi poziomami D25. Tak więc, niedobór żelaza oparty na badaniach laboratoryjnych nie mógł wyjaśnić wyższego odsetka niedokrwistości w przedmiotach z niskimi poziomami D25. Chociaż żelazna adekwatność może nie być czynnikiem niedokrwistości, wyższe poziomy ferrytyny i niższe albuminy surowicy sugerują , że niedożywienie i zapalenie mogło być bardziej rozpowszechnione w osobach z niedoborem D25 , który wprowadza konfundator dla stowarzyszenia oszacowanego w tym badaniu.

Chociaż nasze badanie znalazło korelację między niedoborem D25 i niedokrwistością, związek przyczynowy nie może być ustalony. Mogły wystąpić dodatkowe czynniki zakłócające, które odegrały rolę w zmniejszeniu zarówno erytropoezy, jak i zapasów D25. Na przykład, pacjenci z niedokrwistością mogą mieć więcej chorób i osłabienie uniemożliwiające im odpowiednią ekspozycję na słońce. W tym badaniu równoczesne poziomy D25 i Hb były pobierane w ciągu 6 miesięcy od siebie, ale poziomy D25 mogły się zmienić w ciągu 6 miesięcy i mogą nie odzwierciedlać prawdziwych równoczesnych poziomów. Etiologia niedokrwistości nie była oczywista dla każdej osoby, ale wspólne oczywiste przyczyny, takie jak niedobór żelaza, B12 i folianów, zostały wykluczone wraz z osobami z udokumentowanymi wtórnymi przyczynami niedokrwistości, takimi jak zaburzenia krwi i szpiku oraz niedokrwistość spowodowana krwawieniem. Innym możliwym czynnikiem zakłócającym jest błąd selekcji nieodłącznie związany z obserwacyjnym charakterem badania.

Osoby, które miały swoje poziomy witaminy D rysowane mogły być nieproporcjonalnie reprezentowane przez pacjentów, którzy byli widziani przez pewien dział specjalności, a zatem nie odzwierciedlają ogólnej populacji pacjentów. Wysoka częstość występowania anemii sama w sobie odzwierciedla to uprzedzenie. Niedokrwistość sama w sobie może mieć predysponowane pacjentów do niedoboru D25 jako anemicznych pacjentów z powodu zmęczenia może być mniej prawdopodobne, aby wyjść na zewnątrz i uzyskać odpowiednią ekspozycję na słońce. Wreszcie, nie oddzielamy niedokrwistość według płci, jak kobiety ogólnie mają niższe poziomy Hb niż mężczyźni. Jednak niedokrwistość została zdefiniowana dla tego badania jako poziom <11 g/dL, który byłby uważany za klinicznie istotny dla obu płci.

Wysoki odsetek pacjentów z CKD (65%) został włączony do tego badania, ale znaczna część bez CKD również została włączona. Przewlekła choroba nerek może obniżyć całkowitą liczbę poziomów 1,25-hydroksywitaminy D, ponieważ nerki są największym źródłem dla 1-alfa-hydroksylazy w organizmie. 1-alfa-hydroksylaza przekształca D25 w aktywną 1,25-hydroksywitaminę D, która ostatecznie reguluje zdrowie kości i minerałów. Na całkowite ogólnoustrojowe zapasy i poziomy D25 nie ma i nie powinno mieć bezpośredniego wpływu upośledzenie funkcji nerek.

W populacji z niedoborem D25, 20% miało prawidłową funkcję nerek (Tabela 2). Jest to zgodne z danymi obserwacyjnymi dotyczącymi populacji bez CKD, gdzie niedobór D25 nie jest rzadki, a nawet bardzo rozpowszechniony w pewnych podgrupach populacji ogólnej. Na przykład, u osób starszych, kobiet po menopauzie i osób w chłodniejszym klimacie wskaźniki niedoboru D25 przekraczają 50% populacji. Obserwacje w populacji ogólnej wykazały częstość występowania na poziomie około 15-25%. Osoby ze skłonnością do zmniejszonej syntezy skórnej D25 lub zmniejszonej absorpcji jelitowej są narażone na ryzyko niedoboru D25 .

Współistniejące choroby, takie jak nieswoiste zapalenie jelit i inne warunki związane z niedożywieniem mogą wpływać na absorpcję jelitową D25. Tak więc pacjenci z cukrzycą, toczniem rumieniowatym układowym, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Crohna zostali zidentyfikowani w obrębie poziomów D25. Albumina została oceniona jako surogat stanu odżywienia, a znacząca różnica obecna między grupą z normalnym D25 a grupą z niedoborem D25 dodatkowo sugeruje konfundowanie niedożywienia w naszym badaniu. Ogólna obecność tocznia rumieniowatego układowego, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna była rzadka w naszej badanej populacji oraz pomiędzy osobami z niedoborem D25 a osobami z prawidłowym D25.

W badaniu tym oceniano klinicznie istotną niedokrwistość na podstawie poziomów D25 u pacjentów z CKD i bez CKD. Poprzednie badania dotyczyły niedoboru witaminy D i stosowania ESA u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (end-stage renal disease – ESRD). Saab i wsp. zaobserwowali zmniejszenie dawek epoetyny alfa po leczeniu niedoboru D25 ergokalcyferolem u pacjentów hemodializowanych, ale niedokrwistość nie była głównym wynikiem badania. Aucella i wsp. wykazali, że podawanie 1,25-hydroksywitaminy D zwiększało proliferację erytroidów w jednostce burst-formingowej u pacjentów z ESRD, co było synergistyczne z epoetyną alfa. Nasze badanie jest jednym z pierwszych, w którym badano związek D25 z niedokrwistością u osób bez CKD i/lub nieprzyjmujących ESA.

Witamina D wydaje się być związana z niedokrwistością, choć jej mechanizm nie jest znany. Jedną z możliwości jest to, że witamina D moduluje poziom ogólnoustrojowej produkcji cytokin, zmniejszając w ten sposób środowisko zapalne, które prowadzi do niedokrwistości w chorobach przewlekłych. Zarówno badania in vivo jak i in vitro wykazały, że kalcytriol (1,25 hydroksywitamina D) zmniejsza produkcję cytokin. Co ciekawe, w naszym badaniu stwierdziliśmy, że pacjenci z normalnymi poziomami D25 mieli niższe poziomy ferrytyny niż pacjenci z niedoborem D25. To może sugerować zmniejszony stan chronicznego systemowego zapalenia u tych z normalnym D25 albo nieefektywną erytropoezę u pacjentów z niedoborem D25.

Innym możliwym mechanizmem jest to, że witamina D bezpośrednio stymuluje prekursory erytroidów. Receptory witaminy D zostały odkryte w wielu tkankach docelowych poza nerkami, w tym w szpiku kostnym. Normalizacja tkankowego poziomu D25 może zapewnić odpowiedni substrat do lokalnej tkankowej produkcji 1,25 hydroksywitaminy D w tkankach krwiotwórczych poprzez pozanerkową aktywność tkankowego enzymu 1-alfa-hydroksylazy. Wykazano, że hematony (powłoka zbuforowana szpiku kostnego zawierająca prekursory erytroidów, fibroblasty, komórki śródbłonka, komórki gromadzące lipidy i makrofagi) zawierają znacznie wyższe stężenia D25 i 1,25-hydroksywitaminy D niż osocze szpiku kostnego. Wysokie lokalne stężenia 1,25-hydroksywitaminy D w tkankach krwiotwórczych mogą bezpośrednio aktywować komórki prekursorowe erytroidów w sposób parakrynny.

Na podstawie naszych ustaleń dotyczących związku między niedoborem D25 a niedokrwistością należy przeprowadzić dalsze badania w celu oceny, czy istnieje bezpośredni efekt przyczynowy niedoboru D25 na niedokrwistość. Jeśli witamina D rzeczywiście poprawia erytropoezę, wówczas korekta stanu niedoboru D25 może prowadzić do poprawy niedokrwistości u pacjentów z CKD i bez CKD.