Nowa terapia genowa w leczeniu rzadkiej choroby genetycznej – leukodystrofii metachromatycznej

EMA zaleciła przyznanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w Unii Europejskiej dla terapii genowej Libmeldy w leczeniu leukodystrofii metachromatycznej (MLD), rzadkiej dziedzicznej choroby metabolicznej, która wpływa na układ nerwowy. Preparat Libmeldy jest wskazany do stosowania u dzieci z „późnoniemowlęcą” lub „wczesnoniemowlęcą” postacią MLD, u których zidentyfikowano nosicieli wadliwego genu, ale u których nie wystąpiły jeszcze objawy choroby. Jest on również wskazany u dzieci, u których zdiagnozowano postać wczesnodziecięcą, u których zaczęły występować objawy, ale które nadal są w stanie samodzielnie chodzić i przed wystąpieniem zaburzeń poznawczych.

Nie ma obecnie leku na MLD, chorobę spowodowaną wadą w genie wytwarzającym enzym zwany arylosulfatazą A (ARSA). Prowadzi to do gromadzenia się substancji zwanych sulfatydami w centralnym i obwodowym układzie nerwowym. Uszkodzenia spowodowane przez to prowadzą do stopniowej utraty funkcji motorycznych i zdolności poznawczych, a w końcu do śmierci.

Około połowa pacjentów z wadliwym genem ARSA wykazuje pierwsze objawy przed ukończeniem trzeciego roku życia. Kiedy objawy pojawiają się u maluchów, przebieg choroby jest zazwyczaj ciężki; większość dzieci traci zdolność chodzenia i mówienia w ciągu kilku miesięcy od wystąpienia pierwszych objawów, a ponad 75% umiera w ciągu pięciu lat. Dlatego też istnieje niezaspokojona potrzeba medyczna dla tych pacjentów.

Choroba może również pojawić się w późniejszym okresie dzieciństwa lub w wieku dorosłym. Pacjenci ci również doświadczają pogorszenia funkcji motorycznych i poznawczych i ostatecznie umierają z powodu choroby, aczkolwiek w wolniejszym tempie niż w przypadku wczesnych postaci choroby.

Libmeldy jest produktem leczniczym terapii genowej, dla którego hematopoetyczne komórki macierzyste i progenitorowe CD34+ są pobierane albo z własnego szpiku kostnego pacjenta, albo z mobilizowanej krwi obwodowej. Komórki te są modyfikowane w celu wprowadzenia funkcjonalnego genu do produkcji enzymu ARSA. Kiedy zmodyfikowane komórki są wstrzykiwane pacjentowi jako jednorazowa infuzja, oczekuje się, że zaczną one produkować enzym ARSA, który rozbija nagromadzone sulfatydy w komórkach nerwowych i innych komórkach ciała pacjenta.Terapii Zaawansowanych (CAT), komitet ekspertów EMA ds. leków opartych na komórkach i genach, uznał, że korzyści ze stosowania leku Libmeldy przewyższają możliwe ryzyko u pacjentów z późną niemowlęcą lub wczesną młodzieńczą postacią MLD, u których nie wystąpiły jeszcze żadne objawy, oraz u pacjentów z wczesną młodzieńczą postacią MLD z wczesnymi objawami choroby. W badaniach klinicznych lek Libmeldy wykazał, że jest najbardziej skuteczny u pacjentów, u których nie wystąpiły jeszcze objawy choroby. Po otrzymaniu leku ich sprawność w zakresie funkcji poznawczych i motorycznych utrzymywała się na tym samym poziomie i była porównywalna ze sprawnością ich zdrowych rówieśników w okresie obserwacji.

Jednakże u pacjentów z wczesną młodzieńczą postacią MLD, u których wystąpiły już objawy w momencie podania im leku Libmeldy po raz pierwszy, działanie leku było mniej wyraźne. Zaobserwowano możliwe wolniejsze pogarszanie się funkcji motorycznych, podczas gdy funkcje poznawcze były zachowane w porównaniu z tym, co wiadomo o postępie choroby u nieleczonych pacjentów. Im bardziej choroba była już zaawansowana u tych pacjentów, tym mniej pozytywnych efektów można było zaobserwować. Dlatego u pacjentów z wczesną młodzieńczą postacią MLD, u których wystąpiły już objawy, CAT stwierdził, że sukces leczenia jest maksymalny, jeśli w momencie rozpoznania, badań przesiewowych w kierunku leczenia i leczenia dzieci mogą jeszcze chodzić samodzielnie i nie mają oznak pogorszenia funkcji poznawczych.

Głównymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach były gorączka i zmniejszona zdolność do zwalczania zakażeń (neutropenia gorączkowa), zapalenie jamy ustnej i warg (zapalenie jamy ustnej) oraz przewodu pokarmowego (zapalenie błony śluzowej). Te działania niepożądane są związane z lekami kondycjonującymi stosowanymi w celu przygotowania dziecka do leczenia produktem Libmeldy.

Tak jak w przypadku wszystkich interwencji z zastosowaniem krwiotwórczych komórek macierzystych, istnieje teoretyczne ryzyko, że u pacjentów rozwiną się nowotwory złośliwe, takie jak białaczka lub chłoniak w późniejszym okresie życia.

ChMP, komitet ds. leków stosowanych u ludzi EMA, zgodził się z wnioskami CAT i zalecił zatwierdzenie produktu Libmeldy u tych pacjentów. W ramach zalecenia dotyczącego dopuszczenia do obrotu komitety zażądały, aby firma wykorzystała rejestr pacjentów, aby dowiedzieć się więcej na temat długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa leku. Wyniki z tego badania rejestrowego będą okresowo przedkładane do oceny EMA.

Zażądano również od firmy zaproponowania środków mających na celu bezpieczne skrócenie całkowitego czasu potrzebnego na dostarczenie pacjentowi zindywidualizowanego produktu. Wynika to z faktu, że leczenie jest bardziej skuteczne przed wystąpieniem objawów lub w przypadku wczesnych łagodnych objawów, zanim objawy staną się bardziej nasilone i nastąpi szybka progresja choroby.

Terapia produktem Libmeldy powinna być prowadzona wyłącznie w wykwalifikowanych, wyspecjalizowanych ośrodkach leczenia, a pacjenci i ich opiekunowie powinni otrzymać dodatkowe materiały edukacyjne ostrzegające ich o objawach białaczki i chłoniaka.

Opinia przyjęta przez CHMP jest krokiem pośrednim na drodze produktu Libmeldy do uzyskania dostępu dla pacjentów. Opinia zostanie teraz przesłana do Komisji Europejskiej w celu podjęcia decyzji o dopuszczeniu leku do obrotu w całej Unii Europejskiej. Po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, decyzje dotyczące ceny i refundacji będą podejmowane na poziomie każdego państwa członkowskiego, z uwzględnieniem potencjalnej roli/użycia tego leku w kontekście krajowego systemu opieki zdrowotnej danego kraju.

Notatki:

• Wnioskodawcą dla preparatu Libmeldy jest Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V.
• Libmeldy został oznaczony jako sierocy produkt leczniczy w dniu 13 kwietnia 2007 r. w leczeniu leukodystrofii metachromatycznej. W trakcie prac rozwojowych wielokrotnie korzystano z pomocy protokolarnej w celu uzyskania wytycznych dotyczących aspektów jakościowych i programu badań klinicznych, w tym wykazania istotnych korzyści.
• Po uzyskaniu pozytywnej opinii CHMP Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych (COMP) oceni, czy oznaczenie produktu jako sierocego produktu leczniczego powinno zostać utrzymane.