OMIM Entry – # 201475 – DEHYDROGENAZA ACYL-CoA, BARDZO DŁUGI ŁAŃCUCH, DEFICYJNOŚĆ; ACADVLD

TEKST

Znak liczby (#) jest używany przy tym wpisie, ponieważ niedobór dehydrogenazy acylo-CoA o bardzo długim łańcuchu jest spowodowany homozygotyczną lub złożoną heterozygotyczną mutacją w genie kodującym dehydrogenazę acylo-CoA o bardzo długim łańcuchu (ACADVL; 609575) na chromosomie 17p13.

Wrodzone błędy mitochondrialnej beta-oksydacji kwasów tłuszczowych obejmują niedobór dehydrogenazy średniołańcuchowych acylo-CoA (201450), niedobór dehydrogenazy krótkołańcuchowych acylo-CoA (201470) i niedobór dehydrogenazy bardzo długołańcuchowych acylo-CoA.

Niedobór VLCAD może być sklasyfikowany klinicznie w 3 postaciach: ciężka postać o wczesnym początku z wysoką częstością występowania kardiomiopatii i wysoką śmiertelnością; postać pośrednia o początku w dzieciństwie, zwykle z hipoglikemią hipoketotyczną i bardziej korzystnym wynikiem; oraz postać o początku w wieku dorosłym, miopatyczna z izolowanym zajęciem mięśni szkieletowych, rabdomiolizą i mioglobinurią po wysiłku lub na czczo (Andresen i in., 1999).

Pacjenci, u których stwierdzono niedobór dehydrogenazy długołańcuchowych acylo-CoA (LCAD) przed zdefiniowaniem niedoboru VLCAD, okazali się później mieć niedobór VLCAD (Strauss i in., 1995; Roe i Ding, 2001).

Hale i wsp. (1985) opisali 3 niespokrewnionych dzieci, u których we wczesnym dzieciństwie wystąpiła hipoglikemia nieketotyczna i epizody zatrzymania krążenia związane z pobytem na czczo. Inne cechy to hepatomegalia, kardiomegalia i hipotonia. Całkowite stężenie karnityny w osoczu było niskie. Wyniki sugerowały defekt mitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych. Specyficzne testy wykazały, że aktywność dehydrogenazy długołańcuchowych acylo-CoA wynosiła mniej niż 10% wartości kontrolnych w fibroblastach, leukocytach i wątrobie. Aktywność dehydrogenaz średniołańcuchowych, krótkołańcuchowych i izowalerianowych CoA była prawidłowa. W hodowanych fibroblastach, wydzielanie CO2 z średnio- i krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych było prawidłowe, a wydzielanie z długołańcuchowych kwasów tłuszczowych było zmniejszone. Podobnie jak w niedoborze dehydrogenazy średniołańcuchowych acylo-CoA, kwasy dikarboksylowe w moczu i stosunkowo niski poziom beta-hydroksymaślanu w moczu powstały w wyniku omega-oksydacji kwasów tłuszczowych w cytoplazmie. Rodzice mieli pośrednie poziomy aktywności enzymu, co sugeruje dziedziczenie autosomalne recesywne.

Hale i wsp. (1985) również wykazali niedobór dehydrogenazy długołańcuchowej w fibroblastach pochodzących od 2 rodzeństwa zgłoszonych przez Naylor i wsp. (1980) z cechami podobnymi do tych u ich 3 pacjentów.

Treem i wsp. (1991) opisali niemowlę dotknięte tą chorobą i porównali ten przypadek z 7 wcześniej opublikowanymi przypadkami. U niemowlęcia stwierdzono hipotonię i znaczne powiększenie serca oraz hipoglikemię.

Ribes i wsp. (1992) przedstawili dalsze informacje na temat pacjenta opisanego przez Riudor i wsp. (1986). Niedobór LCAD został udokumentowany w fibroblastach pacjenta, a leczenie częstym podawaniem wysokowęglowodanowych pokarmów niskotłuszczowych, ryboflawiny i karnityny zmniejszyło częstotliwość i intensywność kryzysów. U pacjenta rozwinęła się jednak postępująca kardiomegalia i utrzymująca się hepatosplenomegalia. Po kryzysie podobnym do wcześniejszych doszło u niego do zatrzymania krążenia i oddychania w wieku 4,5 roku.

Bertrand i wsp. (1993) stwierdzili niedobór dehydrogenazy bardzo długołańcuchowych acylo-CoA u 2-letniej dziewczynki z defektem oksydacji kwasów tłuszczowych.

Yamaguchi i wsp. (1993) zidentyfikowali niedobór VLCAD u 3 pacjentów, u których wcześniej rozpoznano niedobór LCAD.

Aoyama i wsp. (1993) opisali 2 pacjentów płci męskiej z niedoborem VLCAD, u których stwierdzono in vitro bardzo niską aktywność dehydrogenazy palmitoilo-CoA i brak immunoreaktywności przeciwciał przeciwko białku VLCAD. U jednego z pacjentów w wieku 3 miesięcy wystąpiła hipoglikemia hipoketotyczna, choroba wątrobowokomórkowa i kardiomiopatia. W czasie autopsji stwierdzono ciężkie uszkodzenie wątrobowokomórkowe i wyraźne nagromadzenie lipidów w wielu tkankach. Drugi pacjent, opisany przez Tonsgard i wsp. (1991) jako przykład niewyjaśnionego defektu utleniania długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, pojawił się w wieku 4 miesięcy z hipoglikemią, dysfunkcją wątrobowokomórkową i kardiomiopatią. Badania laboratoryjne wykazały hiperamonemię oraz zwiększone stężenie adypinianu i sebacynianu w moczu. Badanie mikroskopowe w czasie autopsji wykazało nagromadzenie lipidów w wielu tkankach.

Ogilvie i wsp. (1994) opisali 21-letniego mężczyznę z VLCAD, u którego przez 5 lat występował ból mięśni spowodowany wysiłkiem fizycznym i mioglobinuria. Aktywność resztkowa enzymu wynosiła około 10% wartości kontrolnych. Pacjent był w stanie zmniejszyć natężenie bólu, jeśli zjadł węglowodanową przekąskę przed lub w trakcie ćwiczeń.

Aoyama et al. (1995) użyli immunoblottingu do analizy niedoboru białka VLCAD w fibroblastach skóry od 26 pacjentów podejrzanych o zaburzenia mitochondrialnej beta-oksydacji; 7 próbek zawierało niewykrywalne lub śladowe poziomy enzymu VLCAD. Klinicznie, wszyscy pacjenci z niedoborem VLCAD wykazywali chorobę serca, a co najmniej 4 z nich prezentowało kardiomiopatię przerostową. Badania biochemiczne sugerowały heterogenność mutacji powodujących niedobór u 7 pacjentów. Sześciu z 7 pacjentów badanych przez Aoyamę i wsp. (1995) było rasy północnoamerykańskiej, a jeden był Azjatą. Kliniczny początek nieprawidłowości był w ciągu 4 miesięcy po urodzeniu, 75% zmarło w ciągu 2 miesięcy po wystąpieniu, a wszyscy pacjenci mieli dysfunkcję wątroby i chorobę serca.

Fukao i wsp. (2001) opisali 14-letnią japońską dziewczynkę, u której wystąpiły nawracające bóle mięśniowe i podwyższony poziom kinazy kreatynowej w surowicy po umiarkowanym wysiłku fizycznym. Rozpoznano u niej miopatyczną postać niedoboru VLCAD potwierdzoną analizą genetyczną (609575.0013; 609575.0014). Pierwszy kliniczny objaw choroby wystąpił u niej w 6. roku życia. Nigdy wcześniej nie występowały u niej napady hipoglikemii, hepatomegalia ani kardiomiopatia. Badania ekspresji funkcjonalnej in vitro wykazały, że zmutowane białka były wrażliwe na temperaturę i zachowywały resztkową aktywność w temperaturze 30 stopni Celsjusza. Fukao i wsp. (2001) stwierdzili, że wrażliwe na temperaturę łagodne mutacje w obu allelach spowodowały bardzo łagodne objawy u tego pacjenta.

Brown i wsp. (2014) przedstawili pełną ocenę neuropsychologiczną 7 dzieci z niedoborem VLCAD oraz 1 dodatkowe dziecko z częściową oceną. W grupie tej były 2 samice i 6 samców. IQ wahało się od przeciętnego do najwyższego. Nie stwierdzono deficytów w zakresie drobnych i dużych zdolności motorycznych. Jeden pacjent miał łagodny deficyt językowy, a 2 wymagało wcześniej terapii logopedycznej. Pamięć werbalna, uwaga i umiejętności wykonawcze były ogólnie średnie lub powyżej średniej; wyniki pamięci wzrokowej były w większości powyżej średniej. U jednego dziecka stwierdzono deficyty w zakresie umiejętności społecznych, a u 2 problemy behawioralne. Jedno dziecko uzyskało wysoką ocenę w podskali spektrum autyzmu, a u drugiego formalnie zdiagnozowano ASD. Brown i wsp. (2014) stwierdzili, że niedobór VLCAD nie ma znaczącego wpływu na umiejętności poznawcze lub motoryczne.

Pena i wsp. (2016) retrospektywnie przeanalizowali wczesne wyniki osób, u których rozpoznano niedobór VLCAD w ramach badań przesiewowych noworodków w USA i opisali początkowe prezentacje, diagnozę, wyniki kliniczne i leczenie w kohorcie 52 osób w wieku od 1 do 18 lat. Nie odnotowano objawów prenatalnych u matki, a większość noworodków pozostawała bezobjawowa. Kardiomiopatia była rzadka w tej kohorcie, rozpoznano ją w 2 z 52 przypadków. Podwyższone stężenie kinazy kreatynowej było częstym zjawiskiem i zwykle pojawiało się po raz pierwszy w okresie niemowlęcym (od 1 do 3 roku życia). Spośród 14 osób z podwyższonym poziomem kinazy kreatynowej u 11 rozwinęła się rabdomioliza. Ocena diagnostyczna wymagała zastosowania kilku metod badawczych, najczęściej profilu acylkarnityny w osoczu i badań molekularnych. Testy funkcjonalne, w tym profilowanie acylokarnityny w fibroblastach oraz oznaczenie enzymów w białych krwinkach lub fibroblastach, są użytecznym uzupełnieniem diagnostyki, jeśli zidentyfikowano niecharakterystyczne mutacje.

Evans i wsp. (2016) opisali 22 pacjentów z niedoborem VLCAD zidentyfikowanych w wyniku badań przesiewowych noworodków w Wiktorii w Australii. Pacjenci byli leczeni dietą niskotłuszczową naturalną, która została rozluźniona w wieku 5 lat, jeśli pacjenci byli bezobjawowi, ale suplementacja olejem ze średniołańcuchowych trójglicerydów (MCT) przed i po aktywności fizycznej była zalecana wszystkim. Wszyscy pacjenci radzili sobie dobrze, bez epizodów encefalopatii lub hipoglikemii, ale 3 pacjentów miało epizody bólu mięśni z lub bez rabdomiolizy.

Onkenhout i wsp. (2001) określili skład kwasów tłuszczowych w wątrobie, mięśniach szkieletowych i sercu uzyskanych pośmiertnie od pacjentów z niedoborem 1 z 3 typów dehydrogenazy acylo-CoA: średniołańcuchowego, bardzo długołańcuchowego i wielokrotnego (MADD; 231680). Zwiększoną ilość wielokrotnie nienasyconych kwasów tłuszczowych stwierdzono wyłącznie we frakcji trójglicerydowej. Nie można ich było wykryć we frakcjach wolnych kwasów tłuszczowych ani we frakcjach fosfolipidowych. Onkenhout i wsp. (2001) stwierdzili, że produkty pośrednie utleniania nienasyconych kwasów tłuszczowych, które gromadzą się w tych zaburzeniach, są transportowane do retikulum endoplazmatycznego w celu estryfikacji do neutralnych glicerolipidów. Wzorzec akumulacji był charakterystyczny dla każdej choroby, co czyni analizę kwasów tłuszczowych w lipidach całkowitych tkanek pośmiertnych użytecznym narzędziem w wykrywaniu defektów mitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych u pacjentów, którzy zmarli niespodziewanie.

Deficyt dehydrogenazy bardzo długołańcuchowych acylo-CoA jest zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie recesywnie (Strauss i in., 1995).

Costa i wsp. (1996) opisali 2 pacjentów z celiakią i długotrwałym niedożywieniem, u których profil kwasów organicznych w moczu podczas kryzysu dekompensacji metabolicznej był podobny do często obserwowanego w zaburzeniach utleniania długołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Pierwszą pacjentką była dziewczynka z wywiadem wymiotów i słabego przyrostu masy ciała od czasu wprowadzenia pokarmów stałych w wieku 3 miesięcy. Klinicznie stwierdzono u niej brak przyrostu masy ciała, hipotonię i opóźnienie rozwoju ruchowego. Przesiewowe badania metaboliczne w wieku 12 miesięcy wykazały prawidłowy poziom aminokwasów, puryn, pirymidyn oraz mono- i oligosacharydów. Analiza kwasów organicznych w moczu wykazała zwiększone wydalanie kwasów dikarboksylowych (DC) i 3-hydroksydikarboksylowych (3OHDC) bez ketonurii. Podejrzewano celiakię z powodu problemów żołądkowo-jelitowych. Po zastosowaniu diety bezglutenowej profil kwasów organicznych uległ całkowitej normalizacji. Druga pacjentka, dziewczynka, miała podobny wywiad kliniczny. Analiza kwasów organicznych z moczu pobranego w wieku 12 miesięcy wykazała hipoketotyczną kwasicę dikarboksylową. Po rozpoznaniu celiakii i wprowadzeniu diety bezglutenowej nastąpiła całkowita normalizacja profilu kwasów organicznych. Costa i wsp. (1996) wykazali, że ani wykazanie hipoketotycznej kwasicy dikarboksylowej, ani analiza stosunku kwasów DC i 3OHDC w moczu nie stanowiły wystarczającej podstawy do postawienia wiarygodnego rozpoznania potencjalnego defektu utleniania kwasów tłuszczowych.

Ohashi i wsp. (2004) zidentyfikowali 13 pacjentów z miopatyczną postacią niedoboru VLCAD poprzez zastosowanie immunohistochemii do analizy białka VLCAD w biopsjach mięśni szkieletowych. Analiza biochemiczna potwierdziła, że wszyscy 13 pacjenci mieli niską aktywność enzymatyczną i zmniejszoną ilość białka VLCAD. Analiza genetyczna potwierdziła, że wszyscy oni mieli mutacje w genie ACADVL. Ohashi i wsp. (2004) stwierdzili, że technika immunohistochemiczna jest skutecznym narzędziem diagnostycznym w przypadku niedoboru VLCAD.

Cox i wsp. (1998) opisali 5-letnią dziewczynkę z niedoborem VLCAD potwierdzonym analizą genetyczną (patrz np. 609575.0012). Dziewczynkę po raz pierwszy zauważono w wieku 5 miesięcy z ciężką kardiomiopatią przerostową, hepatomegalią, encefalopatią i hipotonią. Po początkowym leczeniu glukozą i karnityną dożylnie, pacjentka rozwijała się dzięki diecie niskotłuszczowej uzupełnionej olejem ze średniołańcuchowych triglicerydów i karnityną oraz unikaniu postu. Jej przerost komór ustąpił znacząco w ciągu 1 roku, a pod względem poznawczym pacjentka znajdowała się w najlepszym przedziale wiekowym. Cox i wsp. (1998) podkreślili, że kliniczne rozpoznanie niedoboru VLCAD jest ważne, ponieważ jest to jedna z niewielu bezpośrednio uleczalnych przyczyn kardiomiopatii u dzieci.

Parini i wsp. (1998) opisali 5-letniego chłopca z niedoborem VLCAD, u którego w wieku 5 lat wystąpiło ostre, ciężkie uszkodzenie mięśnia sercowego i mięśni szkieletowych, rażąca mioglobinuria i normoglikemia. Został przyjęty do szpitala z ciężką ostrą biegunką, wcześniej był zdrowy. Przez następne 6 lat dobrze reagował na leczenie 5 posiłkami dziennie, z średniołańcuchowymi trójglicerydami jako głównym źródłem lipidów i surową skrobią kukurydzianą po ostatnim posiłku w ciągu dnia. W czasie pierwszej prezentacji w 1992 roku, pacjent był uważany za osobę z niedoborem długołańcuchowych acylo-CoA.

Djouadi i wsp. (2003, 2005) odkryli, że farmakologiczne wzmocnienie deficytowego enzymu może być osiągnięte w komórkach niosących łagodne mutacje genu CPT2 (600650), który leży u podstaw niedoboru CPT2. Osiągnięto to poprzez ekspozycję komórek na bezafibrat, lek szeroko stosowany ze względu na jego działanie hipolipidemiczne i działający jako agonista receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomalnymi (PPAR). Po farmakologicznej aktywacji PPARs dochodzi do zwiększenia ekspresji genu CTP2, co skutkuje wzrostem aktywności resztkowego enzymu CPT2 i tym samym korektą strumienia oksydacji kwasów tłuszczowych (FAO) w komórkach poddanych działaniu leku. Pomyślano, że to podejście może być rozszerzone na inne defekty FAO, ponieważ ścieżka sygnalizacyjna PPAR kontroluje wiele różnych enzymów w szlaku beta-oksydacji. Djouadi i wsp. (2005) stwierdzili korzystne działanie bezafibratu w małej serii linii komórkowych fibroblastów z defektem VLCAD.

Gobin-Limballe i wsp. (2007) badali odpowiedź na bezafibrat jako funkcję genotypu w 33 liniach komórkowych fibroblastów z niedoborem VLCAD reprezentujących 45 mutacji. Ich wyniki wykazały, że pomimo dużej różnorodności możliwych konsekwencji mutacji typu missense dla syntezy enzymu, aktywności lub poziomu w stanie stacjonarnym, farmakologiczna stymulacja ekspresji zmutowanego genu VLCAD poprawiła zdolności beta-oksydacyjne w stosunkowo dużym panelu genotypów.

W 2 niespokrewnionych dorosłych mężczyznach z niedoborem VLCAD, Orngreen i wsp. (2007) stwierdzili, że ani dożylna glukoza, ani doustne średniołańcuchowe triglicerydy nie miały korzystnego wpływu na tolerancję wysiłku.

W hodowlanych fibroblastach 2 pacjentów z niedoborem VLCAD, Aoyama i wsp. (1995) zidentyfikowali delecję 105-bp w genie ACADVL (609575.0001).

W 2 niespokrewnionych pacjentach z niedoborem VLCAD, Strauss i wsp. (1995) zidentyfikowali mutacje w genie ACADVL (609575.0002-609575.0004). U obu pacjentów pierwotnie zdiagnozowano niedobór długołańcuchowych acylo-CoA (Hale i in., 1985).

Mathur i wsp. (1999) zidentyfikowali 21 różnych mutacji w genie ACADVL u 18 z 37 dzieci z kardiomiopatią, nieketotyczną hipoglikemią i dysfunkcją wątroby, miopatią szkieletową lub nagłą śmiercią w wieku niemowlęcym ze stłuszczeniem wątroby. Sześćdziesiąt siedem procent dzieci miało ciężką kardiomiopatię rozstrzeniową lub przerostową w momencie prezentacji. U 7 pacjentów znaleziono tylko 1 mutację, mimo bezpośredniego sekwencjonowania wszystkich eksonów. Zaobserwowano mutacje typu missense, frameshift, oraz mutacje w sekwencji konsensusu splice, jak również delecje in-frame. Osiemdziesiąt procent tych mutacji było związanych z kardiomiopatią. Autorzy stwierdzili, że kardiomiopatia niemowlęca jest najczęstszym fenotypem klinicznym niedoboru VLCAD i podkreślili znaczną heterogenność alleliczną tego zaburzenia.

Wśród 52 pacjentów z niedoborem VLCAD opisanych przez Pena i wsp. (2016), badania molekularne były dostępne dla 46. Dwie mutacje zidentyfikowano u 44 z nich, podczas gdy tylko 1 mutacja została zidentyfikowana u pozostałych 2. Większość (38 z 46, 83%) była heterozygotyczna złożona, a spośród 50 różnych zgłoszonych alleli, 26 było nowych. Evans i wsp. (2016) zgłosili 5 nowych mutacji wśród 22 pacjentów z niedoborem VLCAD zidentyfikowanych w Wiktorii w Australii.

Korelacje genotyp/fenotyp

Andresen i wsp. (1999) badali 54 pacjentów z VLCAD, z których kilku było wcześniej opisywanych. Dwudziestu pięciu pacjentów miało ciężką postać dziecięcą, u 75% z nich początek choroby wystąpił w ciągu pierwszych 3 dni życia. U pacjentów tych występowała kardiomiopatia (92%), hepatomegalia (80%), hipotonia (52%) i wczesna śmierć (80%). Dwudziestu jeden pacjentów miało łagodniejszą postać dziecięcą, która pojawiła się przed 4 rokiem życia. Cechy kliniczne w tej grupie obejmowały kardiomiopatię (19%), hepatomegalię (62%), rabdomiolizę lub mioglobinurię (14%), hipotonię (62%) i hipoglikemię hipoketotyczną (76%). U ośmiu pacjentów stwierdzono postać miopatyczną choroby u dorosłych, która pojawiła się po 13 roku życia. Wszyscy ci pacjenci mieli rabdomiolizę lub mioglobinurię, podczas gdy tylko 13% miało kardiomiopatię, a 13% hipotonię. Analiza genotypu pozwoliła zidentyfikować 58 różnych mutacji ACADVL w całej grupie. U pacjentów z ciężką, dziecięcą postacią VLCAD większość (71%) zmutowanych alleli była zerowa, podczas gdy u pacjentów z łagodniejszą, dziecięcą i dorosłą postacią VLCAD większość alleli (odpowiednio 82% i 93%) przewidywano jako skutkujące pewną szczątkową aktywnością enzymu.

Gregersen i wsp. (2001) dokonali przeglądu aktualnego rozumienia zależności genotyp-fenotyp w VLCAD, MCAD i SCAD. Omówili oni zarówno strukturalne implikacje typu mutacji, jak i modulujący wpływ mitochondrialnego systemu kontroli jakości białek, składającego się z chaperonów molekularnych i proteaz wewnątrzkomórkowych. Uświadomienie sobie, że efekt monogenu, taki jak chorobotwórcze mutacje w tych 3 genach, może być modyfikowany przez warianty w innych genach, zapowiada potrzebę analiz profilowych dodatkowych wariantów genetycznych. Stwierdzili oni, że szybki rozwój systemów wykrywania mutacji, takich jak technologie chipowe, sprawił, że takie analizy profilowe stały się wykonalne.

W streszczeniu, Kelly i wsp. (1991) zgłosili identyfikację mutacji w genie ACADL (gln303-to-lys; Q303K) u 3 niespokrewnionych pacjentów z niedoborem LCAD. Nie odnotowano dalszych działań związanych z tym abstraktem.