PMC

Dyskusja

Przedstawiamy największą serię przypadków i pierwszą szczegółową analizę objawów autonomicznych, testów autonomicznych, skórnego unerwienia, towarzyszących powikłań mikronaczyniowych i długoterminowej obserwacji pacjentów z ostrym początkiem neuropatii związanej z kontrolą glikemii. Nasze dane pokazują, że neuropatia indukowana leczeniem jest odwracalnym zaburzeniem charakteryzującym się silnym bólem, dysfunkcją autonomiczną i uszkodzeniem niemielinizowanych włókien nerwowych po szybkiej i trwałej regulacji glikemii u osób z historycznie słabą kontrolą glikemii. Wszyscy badani zgłaszali poprawę w zakresie dolegliwości bólowych po wielu miesiącach ciągłej kontroli glikemii, a u osób z cukrzycą typu 1 obserwowano w szczególności poprawę w zakresie objawów autonomicznych, testów autonomicznych i gęstości włókien nerwowych. Dane te sugerują rozproszone uszkodzenie niezmielinizowanych i słabo zmielinizowanych włókien nerwowych, które jest czasowo związane z szybką poprawą kontroli glikemii. Ponadto, było równoległe pogarszanie się retinopatii cukrzycowej, również mikronaczyniowego powikłania cukrzycy, sugerując możliwą wspólną podstawową patofizjologię.

Ból w naszej kohorcie różnił się od tego obserwowanego w przedmiotach z uogólnioną bolesną polineuropatią związaną z cukrzycą. Po pierwsze, ból był bardziej dotkliwy i bardziej oporny na interwencje terapeutyczne; ból był oceniany na 10 w skali 10 przez wszystkich badanych, pomimo leczenia wieloma lekami. Po drugie, u wszystkich badanych początek bólu wystąpił w ciągu 6 tygodni od szybkiej kontroli glikemii. Po trzecie, chociaż ból był symetryczny i zależny od długości u większości pacjentów, jedna trzecia pacjentów z cukrzycą typu 1 zgłaszała ból uogólniony; ból proksymalny i/lub uogólniony był wcześniej opisywany w tym zaburzeniu.3, 5, 18, 19 Po czwarte, ból wywołany – hiperalgezja i allodynia – był obecny u 60% badanych (80% pacjentów z cukrzycą typu 1 i 40% pacjentów z cukrzycą typu 2); częstość występowania większa niż w dystalnej symetrycznej polineuropatii.20 Wreszcie, ból był samoograniczający się u wszystkich badanych.

W przeciwieństwie do wielu doniesień o ostrej bolesnej neuropatii,2, 3, 13 żadna z osób z naszej kohorty nie miała wyniszczenia neuropatycznego cukrzycowego. Tylko jeden z naszych pacjentów, mężczyzna z cukrzycą typu 2, celowo stosujący dietę w celu poprawy kontroli glikemii, zgłosił znaczną utratę masy ciała. Wszystkie 7 kobiet z cukrzycą typu 1 miało w odległej historii anoreksję cukrzycową. Kobiety te celowo wstrzymywały podawanie insuliny (w większości przypadków w okresie dojrzewania), aby wywołać utratę masy ciała. Utrata masy ciała poprzedzała wystąpienie ostrej bolesnej neuropatii o co najmniej 6 miesięcy, a średnio o prawie 6 lat. We wcześniejszych doniesieniach na temat anoreksji cukrzycowej odnotowano wystąpienie bólu wraz z utratą masy ciała, ale u naszych pacjentów nie odnotowano utraty masy ciała wraz z bólem. We wszystkich przypadkach masa ciała pozostawała stabilna do czasu wznowienia stosowania insuliny i związanego z tym przyrostu masy ciała.7 Ponadto, w przeciwieństwie do doniesień o wyniszczeniu związanym z neuropatią cukrzycową5 i innych doniesień o neuropatii indukowanej leczeniem4, w których objawy osiągały szczyt przy nadirowej utracie masy ciała i ustępowały wraz z przyrostem masy ciała, u tych kobiet ból rozwijał się po przyroście masy ciała. Chociaż nie jest prawdopodobne, że anoreksja cukrzycowa była bezpośrednim czynnikiem poprzedzającym ostrą bolesną neuropatię, możliwe jest, że stworzyła predyspozycję do późniejszego uszkodzenia nerwu.

Wszystkie osoby z neuropatią indukowaną leczeniem miały dowody na dysfunkcję autonomiczną w testach i wykazywały objawy upośledzenia autonomicznego, które były bardziej powszechne i cięższe niż u pacjentów z uogólnioną obwodową neuropatią cukrzycową.21 Na przykład 69% naszej kohorty miało obniżone skurczowe ciśnienie tętnicze > 20 mmHg (78% chorych na cukrzycę typu 1 i 43% chorych na cukrzycę typu 2). Dla porównania, w populacyjnym badaniu uogólnionej neuropatii w Rochester spadki ciśnienia tętniczego o > 20 mmHg występowały u 22,9% pacjentów z typem 1 i 16,2% z typem 2. W naszej kohorcie, nawet po 18 miesiącach, 31% pacjentów miało spadki ciśnienia tętniczego > 20 mmHg (22% z typem 1 i 43% z typem 2).

Objawy dysfunkcji autonomicznej były częstsze i bardziej nasilone u osób z cukrzycą typu 1, szczególnie w odniesieniu do objawów nietolerancji ortostatycznej i czynności przewodu pokarmowego. Częstość oddawania moczu, nokturia i anhidroza były zgłaszane częściej u osób z cukrzycą typu 2, chociaż nie jest jasne, czy wzrost ten wynika z różnic w wieku i płci.

Wszystkie osoby badane miały również pogorszenie retinopatii w ciągu 1 roku od rygorystycznej kontroli. Obserwacja ta jest zgodna z wcześniejszymi doniesieniami o nieoczekiwanym pogorszeniu retinopatii u osób z cukrzycą typu 1 i typu 2, które wystąpiło wkrótce po rozpoczęciu intensywnego leczenia insuliną. Ryzyko wczesnego pogorszenia retinopatii wzrasta z każdym punktem procentowym zmniejszenia stężenia A1C.22 Przyczyna wczesnego pogorszenia retinopatii nie jest znana. W patogenezie retinopatii cukrzycowej bierze udział wiele cytokin i czynników troficznych, w tym cytokiny mitogenne, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor, VEGF), insulinowy czynnik wzrostu (insulin growth factor, IGF), IL-6, IL-8 i TNF-α. Hipoteza głosi, że upregulacja tych cytokin i czynników troficznych związana z intensywną kontrolą glikemii jest odpowiedzialna za wczesne pogorszenie retinopatii.23-25

Podobnie, patofizjologia leżąca u podstaw tej ostrej neuropatii wywołanej leczeniem nie jest znana. Proponowane mechanizmy obejmują rozwój zewnątrzpochodnego przesunięcia tętniczo-żylnego powodującego niedokrwienie śródmiąższu,2 apoptozę spowodowaną nagłym niedoborem glukozy,26 nawracającą hipoglikemię powodującą uszkodzenie neuronów mikronaczyniowych,27, 28 ektopowy ból pochodzący z regenerujących się włókien nerwowych,19 ektopowe odpalanie regenerujących się zarodków aksonów19 (najprawdopodobniej w wyniku upregulacji kanałów lub receptorów) oraz indukowane insuliną zmniejszenie napięcia tlenowego śródmiąższu w wyniku otwarcia się przesunięć tętniczo-żylnych.2 Nerwy szczurów z cukrzycą indukowaną streptozotocyną wydają się odporne na ten hipoksyjny efekt insuliny, ale po opanowaniu hiperglikemii podatność ta ponownie się pojawia.29 Bezpośredni związek z hipoglikemią wydaje się mało prawdopodobny; neuropatia hipoglikemiczna obejmuje przede wszystkim nerwy ruchowe.30 Podczas gdy możliwość niedoboru żywieniowego została podniesiona, gdy neuropatia wywołana leczeniem występuje w połączeniu z utratą masy ciała, brak utraty masy ciała u naszych uczestników czyni tę etiologię mało prawdopodobną.

Wy i inni ostatnio zaobserwowaliśmy wzrost cytokin prozapalnych w związku z eksperymentalną hipoglikemią.31, 32 Podwyższony poziom cytokin, w tym interleukiny-1β, interleukiny-6 i czynnika martwicy nowotworów-α, był związany z bolesną neuropatią.33-35 Obserwowaliśmy również upośledzenie funkcji autonomicznych po doświadczalnej hipoglikemii.36 Tak więc ostra neuropatia wywołana leczeniem i pogorszenie retinopatii po intensywnej kontroli glikemii mogą mieć wspólny mechanizm patofizjologiczny, który obejmuje upregulation cytokin prozapalnych. Ostatnie dane sugerują, że aktywacja mikrogleju z następującą po niej produkcją cytokin może leżeć u podstaw zarówno patogenezy pogorszenia retinopatii po intensywnym leczeniu glikemicznym, jak i neuropatii wywołanej leczeniem.37, 38 Aktywacja mikrogleju jest obecna w ludzkich i przedklinicznych modelach retinopatii cukrzycowej, a także w przedklinicznych modelach bólu neuropatycznego, w których aktywacja mikrogleju z następującą po niej regulacją cytokin i chemokin przyczynia się do rozwoju i utrzymania bólu neuropatycznego.39, 40 Łącznie dane te sugerują dodatkowy mechanizm patofizjologiczny związany z hipoglikemią i stanowią potencjalne cele interwencji terapeutycznej.

Biopsje nerwu strzałkowego zostały wykonane u 8 pacjentów w 4 różnych badaniach, z wynikami ujawniającymi zmienną utratę włókien mielinizowanych, ostre zwyrodnienie aksonalne i kilka skupisk regenerujących się włókien mielinizowanych,4-6, 13 wyniki podobne do innych opublikowanych danych dotyczących patologii nerwu strzałkowego w cukrzycy.41, 42 Nie ma doniesień o biopsji uzupełniającej u tych osób z ostrą bolesną neuropatią.

Wśród 8 osób w naszym badaniu z biopsją skóry, wszystkie miały graniczną lub nieprawidłową gęstość włókien nerwowych w dystalnej części nogi. Nieprawidłowości morfologiczne, w tym duże obrzęki na małych włóknach nerwowych, były widoczne u kilku osób (Rysunek uzupełniający 2). Zmniejszenie IENFD w miejscach proksymalnych miało tendencję do obserwowania u osób z bardziej rozległym rozkładem bólu, ale nie we wszystkich przypadkach. Osoby z proksymalnym bólem, które miały normalny IENFD w dystalnym i proksymalnym udzie miały bardziej widoczne obrzęki włókien nerwowych. My i inni donosiliśmy, że duże obrzęki włókien nerwowych są związane ze spadkiem gęstości śródnaskórkowych włókien nerwowych.15, 43 Jednakże u osób z dużymi obrzękami, u których biopsje powtórzono 1 rok później, nie stwierdzono zmniejszenia IENFD i nie stwierdzono nieprawidłowości morfologicznych. Dane te sugerują, że jeśli bodziec do uszkodzenia nerwu zostanie usunięty, obrzęk włókien nerwowych nie musi zwiastować spadku gęstości śródnaskórkowych włókien nerwowych.44, 45

Przypadki opisane w tym raporcie podkreślają, że objawy, oznaki i obiektywne miary małych mielinizowanych i nie mielinizowanych włókien nerwowych mogą ulec poprawie u pacjentów z długotrwałą historią bardzo złej kontroli glukozy. Po 18 miesiącach lepszej kontroli glukozy nastąpiła poprawa w zakresie bólu, objawów i testów funkcji autonomicznych oraz IENFD. Poprawa u osób z cukrzycą typu 2 nie była tak wyraźna jak u osób z cukrzycą typu 1. Istnieje kilka czynników, które mogą tłumaczyć różnice między tymi grupami. W szczególności osoby z cukrzycą typu 1 były młodsze, miały mniej współistniejących schorzeń, takich jak hiperlipidemia i nadciśnienie tętnicze, znanych czynników ryzyka polineuropatii cukrzycowej,46 i ostatecznie lepiej kontrolowały stężenie glukozy (średnia wartość A1C wynosiła 6,3) w porównaniu z osobami z cukrzycą typu 2 (średnia wartość A1C wynosiła 8,1). Niemniej jednak, nawet u pacjentów z cukrzycą typu 2 ból uległ znacznej poprawie. Sugerujemy, że „neuropatia indukowana leczeniem” dokładniej ujmuje to zaburzenie niż historyczny termin „zapalenie nerwu wzrokowego wywołane insuliną”.