PMC
DISCUSSION
Zmniejszony apetyt był najczęstszym wykrywanym działaniem niepożądanym metylofenidatu w obecnym badaniu. W tym zakresie prawie trzy czwarte (74,3%) naszej kohorty lub ich rodzice zgłaszali zmniejszenie apetytu podczas leczenia metylofenidatem. Zgodnie z tym, metaanaliza kontrolowanych placebo randomizowanych badań krótkodziałającego metylofenidatu u dzieci wykazała najniższą liczbę potrzebną do wystąpienia szkody w przypadku zmniejszonego apetytu (4), a następnie bezsenności (7). Prawdopodobne różnice w częstości jego występowania w różnych badaniach mogą być związane z podawaną dawką. Wywołane metylofenidatem zmniejszenie apetytu jest przede wszystkim łagodne, zależne od dawki i może ustąpić z czasem. Można je również opanować, wykorzystując proste strategie, takie jak przyjmowanie leku podczas lub po posiłku, zachęcanie do spożywania pokarmów o dużej gęstości kalorycznej oraz oferowanie wieczornych/nocnych przekąsek.
Wcześniejsze badania i przeglądy wykazały, że zaburzenia snu są częstym działaniem niepożądanym leków pobudzających, takich jak metylofenidat. Na podstawie badań polisomnograficznych stwierdzono, że różne nieprawidłowości snu, w tym opóźniony początek, krótszy czas trwania i opóźnione szybkie ruchy gałek ocznych, mogą być związane ze stosowaniem metylofenidatu. Według doniesień rodziców problemy ze snem występują około 3 razy częściej u dzieci z ADHD otrzymujących metylofenidat niż u osób nieleczonych. Z drugiej strony, zaburzenia snu mogą być nieodłącznym elementem dziecięcego ADHD, a jego leczenie za pomocą leków stymulujących wiąże się nawet z kliniczną poprawą w zakresie zaburzeń snu. Odróżnienie indukowanych metylofenidatem zaburzeń snu od wewnętrznych cech ADHD w tym schorzeniu może być trudne. Zaburzenia snu wywołane przez metylofenidat są na ogół związane z dawką i przemijające. Na przykład Efron i wsp. wykazali, że krótko- i długotrwałe stosowanie leków stymulujących wiąże się z zaburzeniami snu odpowiednio u 70% i 29% osób. W badanej populacji częstość występowania zaburzeń snu wynosiła 47,2%. Różnice w częstości występowania zaburzeń snu związanych z metylofenidatem mogą być uzasadnione różnymi przyczynami, w tym dawką metylofenidatu, czasem trwania leczenia oraz sposobem wykrywania objawów niepożądanych (badanie rodziców lub samokontrola vs. polisomnografia). Zaburzenia snu związane z metylofenidatem mogą być kontrolowane przez takie metody, jak podawanie dawek wcześniej w ciągu dnia, pominięcie lub zmniejszenie dawki popołudniowej/wieczornej oraz zmiana preparatów długo- na krótkodziałające.
Mimo że 11,2% badanej populacji miało padaczkę w wywiadzie przed rozpoczęciem leczenia metylofenidatem, nasilenie padaczki w trakcie leczenia metylofenidatem nie zostało udokumentowane ani przez monitorowanie elektroencefalograficzne (EEG), ani przez wywiad uzyskany od pacjentów lub ich rodziców. Wykazano, że metylofenidat obniża próg drgawkowy, sprzyja wystąpieniu napadu, a częstość napadów u dzieci z ADHD leczonych stymulantami szacuje się na dwukrotnie większą niż w populacji ogólnej. Z drugiej strony, od 6,1% do 30,1% dzieci z ADHD miało nieprawidłowy zapis EEG. Istnieją dowody na to, że podawanie leków stymulujących jest bezpieczne u pacjentów z ADHD i kontrolowaną padaczką. W tym zakresie Gucuyener i wsp. wykazali, że metylofenidat był skuteczny w kontrolowaniu ADHD bez epizodu napadu i bez zmiany średniej częstości napadów odpowiednio u pacjentów z wyjściowymi nieprawidłowościami EEG i padaczką. W związku z tym leki pobudzające mogą być rozważane jako opcja dla dzieci z ADHD z padaczką, zwłaszcza gdy napady są dobrze kontrolowane.
W obecnym badaniu ponad jedna trzecia (35,7%) osób doświadczyła łagodnych tików lub powtarzających się ruchów mimowolnych podczas leczenia metylofenidatem. Żaden z nich nie doprowadził do zmniejszenia dawki metylofenidatu, przerwania leczenia lub dodania środka w celu złagodzenia tych zaburzeń ruchowych. Stymulanty mogą potencjalnie wywoływać lub pogarszać tiki w sposób zależny od dawki. W około 65 zgłoszonych przypadkach leki pobudzające nasilają nasilenie tików. Potwierdzają to retrospektywne przeglądy przypadków. Niemniej jednak, podobnie jak w przypadku zaburzeń snu i padaczki, u około 20% dzieci z ADHD występują również przewlekłe zaburzenia tikowe. Co więcej, przegląd nowszych badań sugeruje, że większość tików i zaburzeń ruchowych związanych ze stosowaniem stymulantów jest łagodna i przemijająca, a korzyści z leczenia ADHD za pomocą stymulantów znacznie przewyższają potencjalne ryzyko rozwoju tików i powtarzających się ruchów mimowolnych. W ciężkich lub długotrwałych przypadkach metylofenidat należy zastąpić środkiem niestymulującym, takim jak klonidyna.
Jedynym działaniem niepożądanym metylofenidatu związanym z układem sercowo-naczyniowym było łagodne kołatanie serca obserwowane u blisko jednej czwartej (22,9%) osób z naszej kohorty. Żaden udokumentowany epizod klinicznie istotnej arytmii lub nadciśnienia podczas leczenia metylofenidatem nie został odnotowany w ich kartach biurowych. Należy zauważyć, że żaden z badanej populacji nie miał znanych podstawowych chorób układu sercowo-naczyniowego. Większość kontrolowanych placebo, podwójnie zaślepionych badań nad metylofenidatem wykazuje, że lek ten jest bezpieczny z punktu widzenia układu sercowo-naczyniowego u dzieci, jeśli nie występuje u nich podstawowa patologia układu sercowo-naczyniowego. U osób przyjmujących metylofenidat może wystąpić średnio niewielki wzrost częstości tętna o 1-6 uderzeń na minutę i ciśnienia tętniczego o 3-4 mmHg. Jednakże, w okresie od stycznia 1992 r. do lutego 2005 r. do systemu zgłaszania zdarzeń niepożądanych Food and Drug Administration (FDA) zgłoszono 18 przypadków nagłego zgonu podczas leczenia metylofenidatem, 14 u dzieci i 4 u dorosłych. W związku z tym FDA umieściła w ramce ostrzeżenie o ryzyku kardiologicznym związanym ze stosowaniem metylofenidatu i podkreśliła konieczność zebrania dokładnego wywiadu dotyczącego chorób układu krążenia zarówno od pacjenta, jak i jego rodziny (szczególnie w zakresie nagłych zgonów i komorowych zaburzeń rytmu serca) przed rozpoczęciem leczenia. Sugerowane, ale nieobowiązkowe, jest również przesiewowe wykonanie podstawowych badań elektrokardiograficznych. Pacjenci, u których w trakcie leczenia metylofenidatem wystąpiły istotne objawy choroby sercowo-naczyniowej, takie jak dławica piersiowa wysiłkowa, powinni niezwłocznie poddać się dokładnej ocenie kardiologicznej.
Dermatologiczne działania niepożądane metylofenidatu zidentyfikowane w naszej kohorcie to: zimne kończyny (21,13%), zwiększona potliwość (11,27%), wykwity skórne (wysypka bez świądu), wypadanie włosów (4,23%) i trądzik (1,41%). W celu opanowania tych działań niepożądanych nie zastosowano żadnych środków, takich jak zmniejszenie dawki, odstawienie leku lub leczenie wspomagające. W monografii produktu dostarczonej przez producenta wymieniono szereg reakcji skórnych, takich jak wysypka skórna i pokrzywka, bez określenia ich częstości. Syed i Moore opisali również cztery przypadki waskulopatii obwodowej podejrzewanej o związek z metylofenidatem. W literaturze opisano co najmniej trzy przypadki wysypki skórnej związanej z metylofenidatem (dwa z nich rozwinęły się w mosznie). Udało się je opanować poprzez odstawienie leku lub desensybilizację. Opisywano również odwracalne i przejściowe łysienie wtórne do metylofenidatu. Zgodnie z naszą wiedzą, w literaturze naukowej nie opisano żadnego przypadku trądziku związanego z metylofenidatem. Pomimo utrzymywania się trądziku u obu pacjentów, lekarz wolał kontynuować stosowanie metylofenidatu w celu uzyskania optymalnej odpowiedzi terapeutycznej. Leki, które wpływają na neuroprzekaźniki noradrenalinę i dopaminę, mogą potencjalnie powodować zaburzenia pocenia się. W tym względzie na przykład trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, takie jak imipramina, nortryptylina i amitryptylina, mogą wywoływać nadpotliwość nawet u 14% przyjmujących je osób, prawdopodobnie poprzez stymulację obwodowych receptorów adrenergicznych. Chociaż nie jest to wyraźnie wymienione w literaturze, może to dotyczyć również metylofenidatu jako inhibitora wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy, który może wywoływać nadpotliwość. Regularne monitorowanie pacjentów leczonych metylofenidatem pod kątem dermatologicznych działań niepożądanych może być pomocne we wczesnym rozpoznaniu i skuteczniejszym leczeniu tych ADR.
Wszystkie działania niepożądane związane z metylofenidatem, z wyjątkiem jednego (ból głowy), zostały sklasyfikowane jako łagodne w stopniu 1 i 2 w skali Hartwig. Ponadto, w oparciu o definicję WHO, nie wykryto żadnych poważnych działań niepożądanych. Jest to zgodne z tym, co obserwuje się rutynowo w praktyce klinicznej. Ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych w przypadku metylofenidatu jest naprawdę rzadkie. Niemniej jednak, jak zauważają Merkel i Kuchibhatla w swoim przeglądzie dotyczącym bezpieczeństwa leczenia stymulującego w ADHD, poważne i ciężkie działania niepożądane metylofenidatu, takie jak powikłania kardiologiczne, mogą być niedostatecznie zgłaszane i niedoszacowane z powodu małej liczebności próby, krótkiego czasu obserwacji i wad wykrywania ADR. Wszystkie wykryte ADR uznano za niemożliwe do zapobieżenia, ponieważ na wszystkie siedem pytań kwestionariusza Schumocka i Thorntona (np. podanie nieodpowiedniej dawki i odstępu czasu, dodatni wywiad w kierunku alergii na lek lub działań niepożądanych oraz obecność potencjalnych interakcji lek-lek) udzielono odpowiedzi negatywnych. Jak dotąd w żadnym opublikowanym badaniu klinicznym nie rozważano możliwości zapobiegania, ciężkości i powagi działań niepożądanych metylofenidatu. Te cechy bezpieczeństwa metylofenidatu zasługują na większą uwagę.
Wyniki obecnego badania wykazały, że u wszystkich (100%) dzieci z ADHD leczonych metylofenidatem wystąpiło co najmniej jedno ADR. Działania niepożądane dotyczyły wielu układów narządowych osób przyjmujących metylofenidat. Anoreksja, drażliwość i bezsenność były najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z metylofenidatem. Odnotowano dwa przypadki trądziku po zażyciu metylofenidatu, które nie były wcześniej opisywane w odnośnej literaturze. Wszystkie z wyjątkiem jednego działania niepożądanego związanego z metylofenidatem (ból głowy) zostały zakwalifikowane jako łagodne. Nie wykryto żadnych możliwych do uniknięcia lub poważnych ADR. Nasze wstępne dane mogą być wykorzystane do stworzenia bazy danych dotyczących bezpieczeństwa metylofenidatu, szczególnie dla irańskich dzieci z ADHD.