PMC

Philadelphia-pozytywna (Ph+) przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest klonalną chorobą mieloproliferacyjną charakteryzującą się translokacją chromosomową t(9;22) (q22;q11), która prowadzi do powstania genu fuzyjnego BCR-ABL1. Powstałe białko fuzyjne BCR-ABL1 (p210), jest konstytutywnie aktywowaną kinazą tyrozynową, która napędza transformację białaczkową krwiotwórczych komórek macierzystych i indukuje progresję choroby z wczesnej fazy przewlekłej (CP) do fazy blastycznej (BP), która fatalnie zamyka przebieg choroby.

W ciągu ostatniego stulecia leczenie CML przeszło od samej obserwacji do chemioterapii (głównie busulfanu i hydroksymocznika) oraz od allogenicznego przeszczepienia komórek macierzystych (allo-SCT) lub interferonu alfa (IFNα) do inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI), ostatnio wprowadzonych w 2000 roku.

Główną nauką płynącą z niezliczonych badań klinicznych i biologicznych prowadzonych przez te wszystkie lata jest to, że wyleczenie CML może nastąpić jedynie poprzez eliminację klonu Ph+, co można wykryć i monitorować za pomocą cytogenetyki (analiza pasm chromosomowych (CBA) lub fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH)) lub ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją w czasie rzeczywistym (RT-qPCR).

Na przełomie lat 80. i 90. ubiegłego wieku, dzięki allo-SCT i IFNα, udało się zmniejszyć liczebność klonu Ph+ aż do osiągnięcia całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR), czyli zaniku metafaz Ph+ w badaniu CBA, choć dotyczyło to mniejszości pacjentów. Przełożyło się to na mniejszą częstość progresji do BP i istotne wydłużenie czasu przeżycia. Jednak korzyść była ograniczona do nie więcej niż 10% młodych (<50 lat) pacjentów z CML nadających się do allo-transplantacji w CP i do mniej niż 10%-15% pacjentów leczonych IFN osiągających CCyR .

Dowód potencjalnej eradykacji klonu Ph+ był wielkim sukcesem, ale ogólna korzyść dla pacjentów z CML była ograniczona. Jednak dzięki wykazaniu skuteczności terapii ukierunkowanej na klon BCR-ABL1 udało się wytyczyć drogę do wyleczenia choroby.

W tych samych latach przeprowadzono wiele badań dotyczących rokowania w CML. Ryzyko progresji choroby nie jest jednakowe u wszystkich nowo zdiagnozowanych chorych, a intensyfikacja leczenia poprzez przeszczepienie lub testowanie nowych metod terapeutycznych musiała być zarezerwowana przede wszystkim dla chorych z chorobą wysokiego ryzyka lub negatywnymi czynnikami rokowniczymi, pozwalającymi przewidzieć wcześniejszą transformację blastyczną.

Punktacja Sokala, opracowana w latach 80. ubiegłego wieku, nadal stanowi punkt odniesienia dla określenia ryzyka progresji choroby w momencie rozpoznania. Punktacja Sokala została sparowana, ale nie zastąpiona, przez punktację Euro stworzoną i dostosowaną dla pacjentów kandydujących do terapii IFNα oraz, ostatnio, przez punktację EUTOS dla pacjentów otrzymujących TKI. Mimo że opiera się ona na prostych parametrach klinicznych i hematologicznych (wiek, wielkość śledziony, liczba płytek krwi i komórek blastycznych), jest nadal stosowana, ponieważ pozostaje podstawowym narzędziem planowania strategii terapeutycznej.

W ostatnich dekadach przeprowadzono wiele badań biologicznych w celu wyjaśnienia molekularnych mechanizmów patogenezy i progresji CML. Wyniki tych badań miały fundamentalne znaczenie dla zrozumienia, w jaki sposób i dlaczego białko kinazy tyrozynowej p210 jest w stanie napędzać transformację białaczkową progenitorów krwiotwórczych Ph+ poprzez zmianę proliferacji komórek, apoptozy, adhezji i indukowanie niestabilności genomowej. Teraz możemy powiedzieć, że te badania utorowały drogę dla obecnej terapii celowanej .

Pojawienie się TKI w latach 2000 radykalnie zmieniło los CML, ponieważ imatynib (IM), przed, i nilotynib (NIL), dasatynib (DAS) lub bosutynib (BOS), po, wykazały, że są w stanie zapobiec transformacji blastycznej choroby i znacznie przedłużyć przeżycie . Osiągnięcie takiego celu u nawet 90% populacji pacjentów leczonych TKI w pierwszej linii mogłoby oznaczać, że ostatecznie osiągnięto wyleczenie z CML, ale nie jest to do końca prawdą.

Pozostaje kilka krytycznych uwag, a najistotniejszą z nich jest trwałość długoterminowej terapii TKI pod względem przestrzegania zaleceń, toksyczności i kosztów.

Pewnie, aby przedłużyć przeżycie, wszyscy pacjenci powinni przyjmować dowolny TKI, w standardowej dawce, codziennie i przez całe życie. Przestrzeganie zaleceń i tolerancja przewlekłego leczenia, pojawienie się późnych i nieoczekiwanych działań niepożądanych, pogorszenie jakości życia oraz wysokie koszty terapii to wciąż otwarte pytania.

Ponieważ mediana wieku w CML wynosi 60 lat, około 50% pacjentów jest młodszych i ma przewidywaną długość życia 25-30 lat. Czy zatem leczenie TKI może być kontynuowane przez tak długi okres czasu? Pozostałe 50% pacjentów z CML jest w wieku powyżej 60 lat. Biorąc pod uwagę, że tolerancja i przestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia TKI stopniowo zmniejszają się wraz z upływem czasu i wiekiem, czy niski poziom przestrzegania zaleceń i przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia zmniejsza skuteczność terapii u osób w podeszłym wieku?

Pytania te są istotne z klinicznego i społecznego punktu widzenia, ponieważ wiadomo, że częstość występowania CML zwiększa się wraz z wiekiem, a w najbliższych latach należy się spodziewać dwu- lub trzykrotnego wzrostu częstości występowania CML w populacji osób starszych. Dlatego z różnych powodów jasne jest, że długotrwała terapia TKI nie jest łatwa do utrzymania dla zdecydowanej większości pacjentów.

Co więcej, biorąc pod uwagę, że koszt terapii TKI/rok może wynosić od 10 000 do 42 000 euro, łatwo możemy zrozumieć, jak ogromne kwoty muszą utrzymywać przez wiele lat Narodowe Systemy Opieki Zdrowotnej.

Niestety ani IM, ani silniejsze TKI drugiej generacji (np., NIL lub DAS) nie są w stanie zlikwidować białaczkowych komórek macierzystych Ph+ (Ph+ LSC) i umożliwić „biologiczne wyleczenie” choroby. Jednak obserwacja, że ograniczona liczba pacjentów może osiągnąć poziom molekularnej minimalnej choroby resztkowej tak niski, że leczenie może być z powodzeniem przerwane, otworzyła możliwość uzyskania „wyleczenia operacyjnego” i rozważenia remisji wolnej od leczenia (TFR) jako celu terapii CML.

Najnowsze zalecenia dotyczące postępowania w CML podkreślają konieczność przerwania leczenia (TD) i utrzymania TFR, ale jednocześnie nie wyjaśniają, czy TFR jest strategią opłacalną i właściwą dla wszystkich chorych na CML.

W kilku badaniach setki pacjentów w wieku do 75 lat otrzymujących IM, NIL lub DAS zostało zakwalifikowanych do TD po osiągnięciu głębokiej (≥MR4,0, zdefiniowanej jako spadek poziomu transkryptu BCR-ABL1 o 4 log w stosunku do standaryzowanej wartości wyjściowej) i trwałej (2 lub 3 lata) odpowiedzi molekularnej (DMR). Spośród nich 40%-50% utrzymuje TFR, podczas gdy pozostałe 50%-60% pacjentów tracących główną odpowiedź molekularną (MMR lub MR3.0) może bezpiecznie odzyskać poprzednią DMR poprzez wznowienie codziennej terapii, bez ryzyka progresji choroby .

Jednakże obecne strategie odstawiania TKI są nadal zbyt dalekie od uznania ich za optymalne, ponieważ definicje „głębokiej” i „trwałej” MR są niepewne i niedokładne, a selekcja pacjentów nie jest przez to wiarygodna.

Ocena DMR poprzez molekularny pomiar poziomu transkryptu BCR-ABL1 we krwi obwodowej metodą RT-qPCR jest niezbędna do skierowania pacjenta do odstawienia TKI, ale nieoczekiwanie nie istnieje ścisła korelacja pomiędzy głębokością i czasem trwania DMR a stopniem utrzymania TFR. Przyczyny można szukać w wewnętrznych ograniczeniach RT-qPCR, polegających głównie na braku precyzji w ilościowym oznaczaniu niskich poziomów docelowych (transkrypt BCR-ABL1). Dlatego też zdecydowana większość chorych, u których odstawia się leczenie, wybierana jest najlepiej spośród tych, u których poziom transkryptu BCR-ABL1 jest niewykrywalny metodą RT-qPCR. Pomimo tej restrykcyjnej selekcji, 50%-60% pacjentów z niewykrywalnym MR przez RT-qPCR traci MMR w ciągu pierwszego roku od zaprzestania leczenia. Dlatego korzyść z polityki TD i TFR jest ograniczona do nie więcej niż 15%-25% całej populacji chorych na CML. Odsetek ten jest dość podobny do odsetka pacjentów, którzy odnieśli korzyść z przeszczepienia lub IFNα w przeszłości.

Nawet jeśli nie więcej niż 50% pacjentów osiągających DMR (mniej niż 25% całej populacji CML) utrzymuje TFR po odstawieniu TKI, polityka ta stała się powszechną praktyką kliniczną w ciągu ostatnich lat .

Obecnie, w kilku badaniach kwestionuje się drugi TFR u tych pacjentów, u których nie udało się uzyskać pierwszego TFR, stosując inne, silniejsze TKI lub eksperymentalne kombinacje obejmujące nowe leki o różnych mechanizmach działania. Te eksploracyjne badania, których celem jest uzyskanie drugiego TFR, sugerują, że strategia pierwszej linii TFR może być bardzo fascynująca, ale w dużej mierze zbankrutowana. W związku z tym zdecydowana większość chorych na CML (>60%-70%) nie ma obecnie żadnej sensownej alternatywy poza kontynuacją standardowego leczenia TKI, codziennego i dożywotniego.

Patrząc na chorych, u których odstawia się TKI, istnieje tendencja do rezerwowania strategii TFR dla osób młodych i stosowania w pierwszej linii silniejszych TKI II generacji w celu uzyskania DMR. Jednak wskazania do stosowania strategii TFR zostały ostatnio ponownie przedyskutowane, a stosowanie TKI drugiej generacji uznano za nieefektywne kosztowo. W świetle tych ostatnich rozważań kontynuowanie strategii TFR u wszystkich chorych na CML, niezależnie od wieku i rodzaju TKI, wydaje się wątpliwe. W prawie wszystkich chorobach wiek jest jednym z najważniejszych czynników decydujących o konieczności zapewnienia opieki, a cele są często bardzo różne u osób młodych i starszych. Przyczyny, dla których w przypadku CML nie rozważa się różnych strategii związanych z wiekiem, wymagają dalszej dyskusji.

W ostatnich latach badano inne strategie niż TD: chodzi o przerywaną terapię TKI. Strategia ta była realizowana w dwóch włoskich prospektywnych badaniach wieloośrodkowych: INTERIM fazy II i trwającym badaniu OPTkIMA fazy III. W pierwszym badaniu IM podawano w sposób przerywany, jeden miesiąc na i jeden miesiąc poza badaniem, u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z długo trwającą (>2 lata) MR3.0/MR4.0. W drugim badaniu IM, NIL lub DAS są poddawane stopniowej deeskalacji w randomizowanym badaniu III fazy (ramię stałe: jeden miesiąc włączenia i jeden miesiąc wyłączenia versus ramię progresywne: jeden miesiąc włączenia i jeden miesiąc wyłączenia w 1. roku, jeden miesiąc włączenia i dwa miesiące wyłączenia w 2. roku, jeden miesiąc włączenia i trzy miesiące wyłączenia w 3. roku) .

Celem tych badań jest utrzymanie co najmniej MMR (MR3.0) przy zmniejszonej dawce TKI (50% mniej lub więcej), możliwe zmniejszenie długoterminowej toksyczności i poprawa jakości życia (QoL). Pierwsze doświadczenia z przerywanym podawaniem IM (INTERIM) wykazały, że 60% pacjentów pozostaje w trakcie badania i w MMR (MR3.0) po 7 latach obserwacji, z zaoszczędzonymi kosztami i toksycznością.

Wielu lekarzy uważa to podejście za strategię obronną, ale ponieważ znaczna większość (> 60-70%) pacjentów z CML jest wykluczona z TFR, politykę opartą na stosowaniu minimalnej skutecznej dawki w celu utrzymania co najmniej MMR należy uznać za pragmatyczną i zrównoważoną opcję leczenia.

Ostatnio Clark i wsp. wskazali, że 1-letnia deeskalacja leczenia (IM 200 mg/dobę) może być użyteczną strategią dla lepszej selekcji kandydatów do następnej TD . Ten „kliniczny” wybór oparty na utrzymywaniu się MR w 12. miesiącu można poprawić, ściśle monitorując nachylenie MR i wybierając do TD tych chorych, u których nachylenie MR wykazuje stabilność poziomu transkryptu BCR-ABL1.

Pomimo wszystkich wymienionych wyżej strategii należy pamiętać, że głównym celem w CML jest nadal unikanie potencjalnej progresji do faz zaawansowanych. Niepowodzenie leczenia TKI drugiej generacji jest dość częstą ryzykowną sytuacją. W niedawno opublikowanym badaniu wykazano, że 13% pacjentów leczonych TKI drugiej generacji w pierwszej linii w praktyce klinicznej przerywa leczenie. Podobnie jak w przypadku danych dotyczących drugiej linii, najczęstszymi przyczynami niepowodzenia są oporność i nietolerancja. Ostatnia aktualizacja zaleceń ELN opowiada się za stosowaniem ponatynibu w przypadkach oporności na TKI drugiej generacji ze względu na przypuszczalnie wyższy odsetek odpowiedzi w porównaniu z bosutynibem i innymi TKI drugiej generacji. Rozważając opcje leczenia w tej sytuacji, należy wziąć pod uwagę prawdopodobieństwo wystąpienia potencjalnych poważnych działań niepożądanych, aby ich uniknąć. Stosowanie ponatynibu u chorych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym jest sytuacją trudną. Redukcja dawki ponatynibu u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wiąże się z mniejszą liczbą działań niepożądanych. Mimo to obecnie nie ma pewności co do optymalnej dawki początkowej ani korzyści z jednoczesnego stosowania leków antyagregacyjnych. W tej grupie chorych testowane są nowe TKI. Asciminib jest nowym inhibitorem BCR-ABL1, który różni się od poprzednich TKI dopuszczonych do stosowania w CML tym, że nie wiąże się z miejscem wiążącym ATP kinazy. Ostatnio opublikowane dane wykazały wysoki odsetek pacjentów osiągających optymalne odpowiedzi, z korzystnym profilem bezpieczeństwa we wcześniejszych silnie leczonych wstępnie populacjach. Co ciekawe, związek ten jest pierwszym TKI, który może być łączony z „klasycznymi TKI”, co może być interesujące u pacjentów posiadających różne oporne mutacje, jak również w celu zapobiegania rozwojowi nowych mutacji. Dane z trwających badań klinicznych pozwolą określić, czy asciminib będzie nową opcją terapeutyczną dla naszych pacjentów.

W przypadku wszystkich pacjentów, u których nie powiodło się leczenie, zaleca się profilowanie mutacji domeny kinazowej BCR-ABL1, ponieważ może ono dostarczyć ważnych informacji uzupełniających względy bezpieczeństwa w algorytmie podejmowania decyzji terapeutycznych. Mutacje domeny kinazy BCR-ABL1 nie są jedynym mechanizmem, który może wywoływać oporność na TKI, ale są jedynym możliwym do zastosowania, ponieważ wiadomo, że każdy TKI pierwszej i drugiej generacji ma dokładne spektrum opornych mutacji – a ponatynib może wykazywać zmniejszoną skuteczność wobec niektórych mutacji złożonych. Seria badań retrospektywnych i ostatnie duże badanie prospektywne wykazały, że wykorzystanie sekwencjonowania następnej generacji (NGS) ułatwia czułe wykrywanie i ocenę ilościową mutacji u pacjentów z odpowiedziami „Niepowodzenie” i „Ostrzeżenie” . NGS może zidentyfikować i określić ilościowo mutacje w transkryptach BCR-ABL1 do 1%-3% obfitości i rozwiązać architekturę klonalną w większości przypadków zawierających wiele mutacji, tym samym łatwo rozróżniając między mutacjami złożonymi (dwie mutacje w cis) i poliklonalnością (dwie mutacje w trans). Panel ELN uwzględnił wykorzystanie NGS w najnowszych zaleceniach terapeutycznych.

Co z perspektywami?

W przyszłości terapia CML będzie musiała zmierzyć się z eradykacją Ph+ LSC. Obecnie wydaje się, że żaden z TKI nie jest w stanie osiągnąć tego rezultatu, ani poprzez bezpośrednie działanie leku, ani poprzez mechanizm zależny od czasu, podtrzymywany przez ciągłą presję leku i/lub efekty nadzoru immunologicznego prowadzące do stopniowego wyczerpania Ph+ LSC. Często powołuje się na mechanizmy immunologiczne, ale obecnie pozostają one hipotetyczne. Przedstawiono pewne dowody na specyficzną rolę subpopulacji limfocytów (NK), ale należy zająć się głębszymi badaniami mechanizmów immunologicznych u chorych na CML podczas leczenia TKI. Należy badać kombinacje TKI z innymi lekami o różnych mechanizmach działania, nawet jeśli obecnie nie są dostępne nowe skuteczne cząsteczki o takim potencjale, a w każdym razie kombinacje badane „in vitro” muszą być bezpieczne „in vivo”.

Obecna i przyszła terapia CML z użyciem TKI powinna być naprawdę spersonalizowana i dostosowana do ryzyka choroby, wieku chorych, siły działania i profilu toksyczności TKI oraz opóźnienia odpowiedzi molekularnej.

Prawdopodobnie nie można zalecać proponowania strategii TFR wszystkim chorym przy użyciu jakiegokolwiek rodzaju TKI. Podobnie jak w przypadku ryzyka zachorowania, uważamy, że terapia i cele leczenia powinny być zróżnicowane i zależne od wieku. U młodszych chorych na CML uzasadnione może być stosowanie strategii TFR poprzez stosowanie od razu silniejszych TKI, dążąc do szybkiego osiągnięcia DMR w celu wcześniejszego przerwania leczenia. U starszych pacjentów rozsądne może być przyjęcie strategii minimalnej skutecznej dawki w celu zmniejszenia toksyczności i kosztów leków, a także poprawy tolerancji i QoL .

Posiadanie precyzyjnych i dokładnych metod pomiaru MR jest niezbędne do lepszego projektowania przyszłych strategii, optymalizacji terapii CML i udoskonalenia postępowania z pacjentem, ale trudno jest właściwie zarządzać terapią CML, gdy RT-qPCR dostarcza wyników MRD wyrażonych jako „niewykrywalny transkrypt” . Cyfrowa PCR (dPCR) może przezwyciężyć to wewnętrzne ograniczenie RT-qPCR i jest jedynym możliwym do zastosowania narzędziem w przypadku zaprzestania stosowania TKI w celu lepszej selekcji pacjentów z CML kwalifikujących się do przerwania leczenia. Dotychczasowe dane retrospektywne i prospektywne wyraźnie potwierdzają wysoką czułość i dokładność dPCR w ocenie MRD w przypadkach CML z niewykrywalną MRD za pomocą RT-qPCR i wzmacniają dowody na zdolność dPCR do przewidywania TFR po zaprzestaniu stosowania TKI. Pozytywna wartość predykcyjna dla dPCR waha się pomiędzy 68 a 87% .

Te rozważania silnie wspierają użyteczność dPCR jako jedynej możliwej do wykonania alternatywy dla RT-qPCR w celu zapewnienia solidnej, czułej i dokładnej oceny ilościowej BCR-ABL1 w rutynowej praktyce klinicznej. W dobie silniejszych TKI, medycyny precyzyjnej i spersonalizowanych programów leczenia, nadszedł czas na wprowadzenie dPCR do zarządzania przyszłą terapią CML. Posiadanie dokładnej i precyzyjnej metody jest niezbędne, jeśli ma być mierzona eradykacja choroby. Dodatkowo, jako stosunkowo proste i opłacalne podejście pozwalające na szybkie uzyskanie wyników bez konieczności posiadania dedykowanych umiejętności bioinformatycznych, dPCR może w przyszłości okazać się uzupełnieniem, a nawet konkurencją dla NGS, przynajmniej w zakresie wykrywania krytycznych mutacji BCR-ABL1, takich jak panoporna T315I.