Sztywne guzy jelita grubego: A Literature Review on MUTYH-Associated Polyposis

Abstract

MAP (MUTYH-associated polyposis) jest zespołem opisanym w 2002 roku, który jest związany z gruczolakami jelita grubego, z nasiloną kancerogenezą jelita grubego. W niniejszym opracowaniu dokonano syntezy dostępnego piśmiennictwa na temat MAP, przedstawiając jego patogenezę, związek z nowotworzeniem jelita grubego, badania przesiewowe, leczenie oraz subtelne różnice między nim a jego bliskimi kuzynami – FAP i AFAP. Przeważająca liczba danych została zebrana na podstawie wytycznych dotyczących MAP. Jednakże, mimo że AFAP i MAP wydają się podobne, istnieją potencjalnie istotne różnice, które uzasadniają ukierunkowane kryteria diagnostyczne i podejście do leczenia. Sugerujemy, że rozsądne może być wcześniejsze niż w obecnej praktyce klinicznej badanie przesiewowe w kierunku MAP, ponieważ wykazano, że warianty sekwencji są związane z cięższym przebiegiem choroby, objawiającym się wcześniejszym początkiem raka jelita grubego. Wreszcie, wzywamy do działania w celu uzyskania dalszych danych potrzebnych do ustalenia jasnych kryteriów klinicznych i diagnostycznych.

1. Wprowadzenie

Rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP) jest zaburzeniem dziedzicznym, które stanowi jeden z najczęstszych zespołów polipowatości przewodu pokarmowego związanych z nowotworzeniem jelita grubego. Fenotypowo łagodniejsza i mniej poznana forma FAP, atenuowana rodzinna polipowatość gruczolakowata (AFAP), wiąże się z mniejszą liczbą gruczolaków i późniejszym wystąpieniem raka jelita grubego. Zarówno FAP i AFAP są związane z dziedziczonymi mutacjami genu polipowatości gruczolakowatej jelita grubego (APC) . Do 2002 roku drugi gen, MUTYH, został znaleziony u pacjentów, którzy prezentują podobne fenotypy, szczególnie do AFAP, u których nie zidentyfikowano mutacji genu APC. Badania wykazały, że gen ten jest zaangażowany w naprawę wycinania zasad DNA, a mutacje bialleliczne genu MUTYH są związane z rozwojem mnogich gruczolaków, zespołu znanego jako MUTYH-associated polyposis lub MAP . Dawniej MAP diagnozowano na podstawie obecności 20-99 polipów gruczolakowatych; odkryto jednak, że u tych pacjentów mogą występować gruczolaki płaskonabłonkowe, polipy hiperplastyczne i polipy mieszane. Niestety, wielu pacjentów nie zostaje zdiagnozowanych, dopóki nie rozwinie się u nich CRC.

2. Metody

2.1. Data Sources and Searches

Przeszukaliśmy bazy danych Ovid MEDLINE i PubMed w celu zidentyfikowania odpowiednich artykułów indeksowanych od 2002 do 2017 roku. Wyszukiwanie przeprowadzono między 1 lutego 2017 roku a 1 kwietnia 2017 roku, poszukując publikacji, które dotyczą MYH, hMYH, MutY homolog, lub MUTYH. Wykorzystano również dodatkowe istotne artykuły z list referencyjnych odpowiednich badań.

2.2. Wybór badań

Kwalifikujące się artykuły były opublikowane w języku angielskim. Wykluczono badania zindeksowane przed odkryciem MAP w 2002 roku. Wykluczono pojedyncze opisy przypadków i serie przypadków. Biorąc pod uwagę stosunkowo niewielką liczbę badań opublikowanych w tej dziedzinie, nie narzucono dalszych kryteriów wykluczenia.

2.3. Synteza i analiza danych

Niejednorodność dostępnej literatury wykluczała możliwość przeprowadzenia formalnej ilościowej syntezy wyników badań. Dlatego też dokonaliśmy jakościowej syntezy wyników i przedstawiliśmy dane przeglądowe w formie narracyjnego podsumowania.

3. Wyniki i dyskusja

3.1. FAP (Familial Adenomatous Polyposis) i MAP (MUTYH-Associated Polyposis)

Familialna polipowatość gruczolakowata (FAP) jest dobrze zdefiniowanym zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie dominująco, w którym setki lub tysiące synchronicznych gruczolaków jelita grubego rozwijają się we wczesnym okresie życia i nieuchronnie prowadzą do raka jelita grubego (CRC), chyba że przeprowadzi się profilaktyczną kolektomię. Manifestacje pozakoloniczne są powszechne i obejmują polipy górnego odcinka przewodu pokarmowego, guzy desmoidalne i kostniaki. Mutacja genu znajduje się w genie supresorowym APC (adenomatous polyposis coli) na chromosomie 5. Dwa mniej dobrze zdefiniowane warianty FAP, które powodują łagodne polipy okrężnicy z potencjalną transformacją złośliwą obejmują atenuowaną rodzinną polipowatość gruczolakowatą (AFAP) i polipowatość związaną z MUTYH (MAP).

Atenuowana rodzinna polipowatość gruczolakowata (AFAP), lub oligopolipowatość, charakteryzuje się starszym wiekiem wystąpienia, zwykle między 40 a 70 rokiem życia, z mniejszą liczbą gruczolaków jelita grubego (<100) i predylekcją do proksymalnej części okrężnicy. Jest on spowodowany mutacjami genu APC, ale w skrajnie dystalnej lub proksymalnej części . Trzy specyficzne regiony zidentyfikowane są w 5 alternatywnym regionie splice w eksonie 9 i skrajnej 3 części genu . Oprócz tych mutacji germinalnych zaproponowano, że geny modyfikujące mogą działać na fenotyp AFAP, wpływając na ilość funkcjonalnego białka produkowanego przez zmutowany allel, prawdopodobnie powodując, że choroba ta jest fenotypowo i genetycznie heterogenna.

MUTYH-associated polyposis (MAP) jest pierwszym znanym zespołem polipowatości o recesywnym sposobie dziedziczenia, który zwykle pojawia się u pacjentów z atenuowanym fenotypem polipowatości. Najczęściej opisywanymi polipami są gruczolaki cewkowe, ale opisano również gruczolaki cewkowo-wyrostkowe, polipy hiperplastyczne i gruczolaki płaskonabłonkowe. Bialleliczne mutacje w genie MUTYH, zlokalizowanym w locus chromosomowym 1p34.3-p32.1, są odpowiedzialne za rozwój tych polipów. Nosiciele mutacji mają polipy, które wahają się od dziesięciu do kilkuset, ze średnią 50 polipów; jednakże, były przypadki MAP prezentujące się z ponad 500 polipami, jak również, pacjenci z rakiem jelita grubego (CRC) i bez polipów. Chociaż rzadziej, objawy pozakolonowe podobne do tych, które są widoczne w FAP również zostały odnotowane u niektórych osób. Guzy żołądka i dwunastnicy są najczęstszą manifestacją; jednak nieprawidłowości tarczycy i guzy łojowe skóry były powszechnie opisywane . W jednym z badań stwierdzono, że częstość występowania pozajelitowych nowotworów złośliwych jest prawie dwukrotnie wyższa niż w populacji ogólnej, szczególnie w przypadku raka jajnika, pęcherza moczowego, skóry i piersi w MAP, w porównaniu z FAP. Dane są jednak ograniczone ze względu na małą liczebność badanej próby populacyjnej w porównaniu z FAP.

Analiza mutacji MutYH staje się coraz bardziej popularna u pacjentów z fenotypami podobnymi do FAP i AFAP, u których nie zidentyfikowano mutacji genu APC lub gdy nie ma wyraźnych dowodów na transmisję pionową. Korzystając z rejestrów polipowatości, udokumentowano, że do 40% tych przypadków ma bialleliczne mutacje MUTYH. Ze względu na recesywny sposób dziedziczenia, pacjenci z MAP są często wykrywani późno w przebiegu choroby, po rozwinięciu się CRC, w porównaniu z pacjentami z FAP, u których znana jest genetyka rodzinna, co skłania do wczesnych badań przesiewowych i diagnostyki. Sampson i wsp. oraz Sieber i wsp. stwierdzili obecność CRC w momencie prezentacji w około 50% przypadków. Bez leczenia, ryzyko zachorowania na raka jelita grubego u pacjentów z mutacją bialleliczną wynosi około 80% do 70 roku życia, przy średnim wieku diagnozy wynoszącym 48 lat. Te implikacje wspierają znaczenie diagnostyki genetycznej w dotkniętych rodzinach, prowadząc do terminowych badań przesiewowych i wczesnej interwencji terapeutycznej w nadziei na zapobieganie rakowi jelita grubego.

3.2. MUTYH i BER

Gen mutY został po raz pierwszy sklonowany w Escherichia coli w 1998 roku. Ostatnio, w 2002 roku, rola genu MUTYH została odkryta przez Al Tassan i wsp. w walijskiej rodzinie z recesywnym dziedziczeniem mnogich gruczolaków jelita grubego i CRC. Zauważono, że guzy te mają znacznie większy odsetek mutacji somatycznych polegających na transwersji pary guanina-cytozyna na parę tymina-adenina w genie APC. Mutacje te są zwykle zgodne z oksydacyjnym uszkodzeniem DNA, co prowadzi do podejrzenia niedoboru białka MUTYH. Białko MUTYH jest glikozylazą naprawiającą wycinanie zasad (BER), zaangażowaną w naprawę uszkodzeń oksydacyjnych, a konkretnie utlenianie guaniny do 8-okso-7,8-dihydro-2-deoksyguanozyny (8-oksoG), która następnie ma tendencję do błędnego łączenia się w pary z adeniną (zamiast z cytozyną). Wykorzystując mechanizm odwracania zasad, MUTYH rozpoznaje i usuwa adeninę z niedopasowania oksoG:A . Następnie polimerazy DNA i OGG1, inna glikozylaza BER, przywracają parę oxoG:C i zastępują utlenioną guaninę odpowiednio guaniną. Dlatego podczas stresu oksydacyjnego zarówno MUTYH (w tym MTH1 w domenie terminalnej C, która rozpoznaje 8-oxoG), jak i OOG1 działają synergistycznie, aby utrzymać stabilność genomu i zapobiec nowotworzeniu. Przed odkryciem MAP, żadne dziedziczne niedobory BER nie były związane z chorobą .

Dysfunkcyjne białko MUTYH generuje somatyczne G>T transwersje w wielu genach, w tym APC i K-ras . Jego zachowanie przypomina zachowanie genu plejotropowego, o zmiennym fenotypie, w tym zespoły podobne do AFAP, jak zaobserwowano w rodzinie Welshów, gruczolaki ząbkowane, polipy hiperplastyczne i sporadyczne raki jelita grubego .

Genetyczne ścieżki rozwoju CRC w MAP są obecnie szeroko badane, szczególnie histologiczne i molekularne ustalenia genetyczne na tkance guza. Analiza wielu gruczolaków ujawniła nie tylko mutacje APC, obejmujące inicjację transwersji G do T, ale także mutacje K-ras, a konkretnie mutację typu missense w kodonie 12 (c.34G>T). Mutacje APC stwierdzono w 14-83%, a mutacje K-ras w około 64% CRC. Dalsze badania wykazały, że transwersje G>T występujące w tych zmutowanych genach są odpowiedzialne za wczesny rozwój nowotworu, co sugeruje, że MUTYH może odgrywać rolę we wczesnej kancerogenezie. Nielson i wsp. stwierdzili, że MAP CRC, jak również te z zespołem Lyncha, mają tendencję do lepszego przeżycia całkowitego niż sporadyczne CRC. Chociaż niestabilność mikrosatelitarna (MSI) nie jest charakterystyczna, MAP CRC wykazują histologiczne podobieństwo do CRC z MSI-high i CRC z zespołem Lyncha, ponieważ mają tendencję do występowania zmian proksymalnych, wysoki odsetek histotypu śluzowatego i zwiększoną obecność limfocytów naciekających nowotwór (TILs) .

3.3. Identyfikacja i charakterystyka MAP

Diagnoza MAP była głównie podejrzewana u osób na podstawie obecności 20-99 polipów gruczolakowatych okrężnicy, powszechnie gruczolaków cewkowych . Do niedawna odkryto, że MAP może również występować w sposób niekonwencjonalny z gruczolakami typu sessile-serrated (SSAs), polipami hiperplastycznymi (HPs) i polipami mieszanymi (hiperplastycznymi i gruczolakowatymi), co odróżnia MAP od innych zespołów polipowatości. Boparai i wsp. stwierdzili, że 47% pacjentów z MAP miało HPs/SSAs wraz z gruczolakami. Czterdzieści jeden procent gruczolaków miało mutacje genu APC, a 23% z nich miało mutacje K-ras . Jednakże, gdy analizowali HPs i SSAs, 70% miało mutacje K-ras, a żaden nie miał mutacji APC. Zauważyli oni również, że 18% pacjentów spełniało kryteria zespołu polipowatości ząbkowanej, niedawno rozpoznanego stanu wymagającego co najmniej 5 HP proksymalnie do esicy, z których 2 są większe niż 10 mm, lub więcej niż 20 HP w całej okrężnicy .

Do tej pory zgłoszono ponad 300 unikalnych wariantów sekwencji dla genu MUTYH, będących w przeważającej mierze mutacjami typu missense . Podczas badania genów naprawy oksydacyjnej dla zmian germinalnych, Al Tassan i wsp. znaleźli dwa warianty missense w genie MUTYH, Y179C i G396D (poprzednio określane jako Y165C i G382D, resp.), u dotkniętych członków rodziny. Obecnie, p.Y179C i p.G396D są dwiema najczęstszymi mutacjami, stanowiącymi 80% przypadków MAP w populacji kaukaskiej. Ponieważ mutacje te nie zostały znalezione w populacji azjatyckiej, ani u osób pochodzenia żydowskiego w Europie, charakterystyczne jest również zróżnicowanie etniczne i mutacje założycielskie .

Używając testów funkcjonalności do dalszej analizy wariantów sekwencji, stwierdzono, że pacjenci z mutacją p.Y179C mieli znacznie zmniejszoną aktywność glikozylazy MUTYH w porównaniu do tych z pG396D . Dlatego też, fenotypowo, pacjenci z homozygotyczną mutacją p.Y179C prezentowali cięższy przebieg choroby, w porównaniu do tych z bialleliczną mutacją p.G396D lub tych z heterozygotyczną mutacją p.G396D/p.Y179C. Ponadto Nielson i wsp. wykazali, że pacjenci z homozygotyczną p.G396D lub złożoną heterozygotyczną p.G396D/p.Y179C mutacją później rozpoznawali MAP i mieli mniejsze ryzyko rozwoju CRC, ze średnim wiekiem rozpoznania CRC wynoszącym odpowiednio 58 lat i 52 lata. Osoby z homozygotyczną mutacją p.Y179C zachorowały na CRC średnio w wieku 46 lat. Wyniki te powinny być brane pod uwagę przy opracowywaniu spersonalizowanych strategii przesiewowych i terapeutycznych, biorąc pod uwagę znaczący agresywny charakter niektórych wariantów sekwencji.

3.4. Badania przesiewowe i postępowanie w MAP

Gdy rozpoznanie zespołu polipowatości jest ustalone, a rodowód wskazuje na dziedziczenie autosomalne dominujące, pierwszym krokiem powinno być badanie przesiewowe w kierunku mutacji APC poprzez molekularne badanie genów. Ponieważ mutacje są znajdowane w różnych regionach genu, należy wykonać analizę całego APC. Jeżeli w rodzinie z zespołem AFAP występuje dziedziczenie recesywne (tj. jeden lub więcej przypadków w jednym pokoleniu), należy wykonać badania w kierunku mutacji MUTYH. Jedno z badań wykazało, że połączenie >15 synchronicznych gruczolaków i rozwoju CRC u pacjentów poniżej 50 roku życia dało czułość 75% i swoistość 93,8% dla wykrycia biallelicznych mutacji MUTYH. W populacji zachodniej większość będzie prezentować się z co najmniej jedną mutacją w Y179C i G396D; jednak obecność mutacji specyficznych dla populacji powinna być brana pod uwagę u osób o różnym pochodzeniu etnicznym; dlatego zaleca się badanie przesiewowe całego genu MUTYH .

Różnicowanie MAP z innymi zespołami polipowatości jest szczególnie ważne, ponieważ rodzeństwo jest tymi, u których występuje większe ryzyko (25%) rozwoju choroby, w przeciwieństwie do potomstwa, ze względu na autosomalne recesywne przekazywanie . Ponieważ w 1-2% populacji stwierdza się monoalleliczne mutacje MUTYH, można rozważyć badanie małżonków, u których stwierdzono MAP, ponieważ może to stanowić ryzyko dla przyszłego potomstwa.

Obecnie badania przesiewowe w kierunku CRC i leczenie MAP opierają się na tych samych zasadach, co AFAP. Pacjenci z klinicznym podejrzeniem zespołu polipowatości gruczolakowatej powinni być poddawani badaniom przesiewowym w kierunku CRC w postaci corocznej kolonoskopii. Elastyczna sigmoidoskopia, która może być wykonana w klasycznym FAP, nie jest zalecana w AFAP ani w MAP ze względu na ich predylekcję do proksymalnej części okrężnicy. Rozpoczęcie badań może być opóźnione do późnych nastolatków lub wczesnych lat 20-tych i powinno obejmować endoskopię. Górna endoskopia powinna być wykonywana co trzy do pięciu lat w wieku 25-35 lat, w zależności od stopnia zaawansowania choroby. Badania wykazały, że średni czas rozpoznania raka w AFAP wynosi 58 lat (zakres, 29-81), a w MAP 46 lat. Dlatego, chociaż obecnie brakuje dowodów na poparcie tej tezy, sugerujemy, że rozsądne może być wcześniejsze badanie niektórych pacjentów, szczególnie tych, u których istnieje ryzyko poważniejszej choroby (np. tych z homozygotycznym p.Y179C).

Dokumentowany lub podejrzewany rak jest bezwzględnym wskazaniem do natychmiastowej operacji jelita grubego. Względne wskazania obejmują mnogie gruczolaki > 6 mm, obecność dysplazji wysokiego stopnia w gruczolaku, ostry wzrost liczby gruczolaków, a gdy wiele małych polipów są obecne czyniąc odpowiedni nadzór okrężnicy trudne .

4. Wnioski

Większość homozygotycznych pacjentów z MUTYH rozwinie od 10 do 500 polipów, ale opisywano pacjentów z CRC bez polipów, lub >500 . Wykazano, że HPs i SSAs, wraz z obecnością gruczolaków, są przypadkowo związane z tą mutacją, a zatem mogą pomóc w ewentualnej diagnozie. Etiologię MAP należy podejrzewać w CRC występujących w młodym wieku, z obecnością polipów i z recesywnym wzorem dziedziczenia. CRC w MAP mają lepszą przeżywalność w porównaniu do sporadycznych CRC, prawdopodobnie z powodu dużej liczby TILS, wskazujących na aktywną odpowiedź immunologiczną.

Mimo, że wiele pytań nie zostało jeszcze rozstrzygniętych, jeśli chodzi o diagnostykę, doradztwo i strategie przesiewowe/terapeutyczne dla pacjentów z mutacją MUTYH, to jednak zwraca się na nią coraz większą uwagę u pacjentów z polipowatością coli i rakiem jelita grubego. Molekularne badania genetyczne MUTYH są obecnie standardem diagnostycznym, uznawanym za pozytywny, gdy u probanta wykryte zostaną bialleliczne warianty patogenetyczne MUTYH. Chociaż dodatni wynik badania pozwala na rozpoznanie zespołu, interpretacja ujemnego wyniku badania genetycznego może stanowić wyzwanie diagnostyczne ze względu na możliwość uzyskania wyników fałszywie ujemnych, ponieważ wiele mutacji nie zostało jeszcze zidentyfikowanych, lub ze względu na liczne różnice w sekwencji.

W tym momencie ocena kliniczna obejmująca wiek wystąpienia pierwszego gruczolaka, liczbę gruczolaków oraz osobiste lub rodzinne występowanie CRC są kluczowe w wyborze pacjentów do badań genetycznych. Analiza somatycznego KRAS w tkance guza została zaproponowana jako badanie wstępne w celu dalszej selekcji pacjentów z CRC do badań genetycznych germline, szczególnie u tych z nietypowym obrazem (CRC bez polipów lub z niewielką ich liczbą). Sugerujemy, że rozsądne może być wcześniejsze i krótsze badanie przesiewowe w kierunku MAP u osób z określonymi wariantami sekwencji genu, ponieważ oznaczają one cięższy przebieg choroby. Bez odpowiednio wczesnego nadzoru, CRC w MAP wiąże się z prawie 100% ryzykiem na całe życie. Dlatego istnieje pilna potrzeba ustalenia jasnych kryteriów klinicznych i diagnostycznych, tak aby klinicyści mogli interweniować wcześniej i potencjalnie zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność u pacjentów z MAP.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów w związku z publikacją tego artykułu.