Tamsulosyna na kamicę nerkową: The STONE trial

To znowu to? Wiem, że pokryłem tamsulosynę dla kamieni nerkowych kilka razy wcześniej. Wyobrażam sobie, że większość ludzi może przewidzieć wyniki tego badania. Może się to wydawać trochę powtarzalne, ale myślę, że w tych danych jest ważna lekcja EBM.

Papier

Meltzer AC, Burrows PK, Wolfson AB, et al. Effect of Tamsulosin on Passage of Symptomatic Ureteral Stones: A Randomized Clinical Trial. JAMA internal medicine. 2018. PMID: 29913020

Metody

To jest wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo RCT.

Pacjenci: Dorośli pacjenci (18 lat i starsi) z objawową kamicą nerkową (mniej niż 10 mm) potwierdzoną w badaniu tomografii komputerowej.

Interwencja: Tamsulosyna 0,4mg doustnie codziennie.

Porównanie: Placebo.

Dochód: Pierwszorzędowym wynikiem było przejście kamienia w ciągu 28 dni na podstawie wizualizacji przez pacjenta lub fizycznego uchwycenia.

• Drugorzędowymi wynikami były: przejście kamienia w drugim CT, odstawienie leku, zabiegi chirurgiczne, hospitalizacja, ponowne wizyty w ED i czas trwania bólu.

Próba została zarejestrowana na clinicaltrials.gov, ale wyniki zostały przedstawione dopiero po tym, jak dane z próby zostały już zebrane, przez co ich przedstawienie było w pewnym stopniu pozbawione znaczenia.

Wyniki

W badaniu wzięło udział 512 pacjentów. (27% kobiet; średnia wieku 40 lat)

Nie było różnicy w pierwotnym wyniku klinicznego przejścia kamieni w ciągu 28 dni (49,6% vs 47,3%, RR 1,05, 95% CI 0,87-1,27, p=0,6).

Nie było również różnicy w przejściu w podgrupie pacjentów, u których wykonano potwierdzającą tomografię komputerową (84% vs 78%).

Żaden z drugorzędowych wyników nie różnił się pomiędzy obiema grupami.

Rozmiar kamienia nie miał znaczenia. W rzeczywistości, w przypadku większych kamieni (podgrupa, w której poprzednie badania wskazywały na korzyści) szacunkowa wartość punktowa wskaźnika przejścia była wyższa w przypadku placebo (34% vs 31%).

Działania niepożądane były podobne, z wyjątkiem tego, że znacząco więcej pacjentów przyjmujących tamsulosynę miało zaburzenia ejakulacji (18% vs 7%).

Moje przemyślenia

Wyniki tego badania nie są zaskakujące. Mamy wiele wysokiej jakości badań na ten temat pokazujących to samo: tamsulosyna nie działa. (Ferre 2009, Picard 2015, Berger 2015, Furyk 2016) Być może jedyną zaskakującą rzeczą jest to, jak wiele RCT możemy uzyskać na raczej mało istotny temat, kiedy 20 lat może minąć bez odpowiedniej walidacji NINDS.

Więc prawdziwe pytanie brzmi: dlaczego powinno Cię to obchodzić? Jest to dość nudny, mało dochodowy temat, ale z jakiegoś powodu EBM nerds świata nie zamknie się na tamsulosynę. Osobiście uważam, że ten temat jest ważny, ponieważ demonstruje klasyczny wzór w badaniach, który wszyscy musimy zrozumieć. Wczesne badania w większości tematów mają tendencję do bycia małymi i metodologicznie słabymi. Te badania, a przynajmniej ich podzbiór, który jest publikowany, często pokazują imponujące wyniki, a społeczność medyczna szybko przyjmuje nową terapię pomimo istotnych ograniczeń badawczych. Ostatecznie, jedno lub więcej dużych badań z doskonałymi metodami nie wykaże żadnych korzyści, ale walczymy, aby dostosować się do znacznie solidniejszych dowodów.

Istnieje wiele powodów, dla których to zjawisko istnieje. Regresja do średniej może wyjaśnić niektóre wyniki, gdzie interesujące wyniki skrajne są publikowane wcześnie, a przyszłe badania będą prawdopodobnie mniej skrajne. Głównym czynnikiem jest tendencyjność publikacji. Stosunkowo łatwo jest przeprowadzić małe, słabej jakości badania, a tym samym mniej bolesne jest pozostawienie negatywnych (lub „nudnych”) badań bez publikacji, co przechyla dostępną literaturę w stronę pozorów korzyści. Wreszcie, wcześniejsze, mniejsze badania często mają istotne problemy metodologiczne, które mogą wyjaśniać ich pozytywne wyniki.

Warto przeczytać niektóre z wczesnych badań tamsulosyny na kamienie nerkowe, aby uzyskać poczucie krytycznego znaczenia podstawowych zasad badawczych, takich jak zaślepienie. Ogromna większość wczesnych (pozytywnych) prób medycznej terapii wydalniczej była niezaślepiona. Widząc pacjenta w swoim gabinecie po 1 tygodniu, urolog wiedziałby, czy pacjent był na tamsulosinie, czy nie. Ponieważ uważano (lub „wiedziano”), że tamsulosyna pomaga, mógł zdecydować się dać pacjentowi z tamsulosyną dodatkowy tydzień na przejście przez kamień, podczas gdy pacjent z grupy kontrolnej został skierowany bezpośrednio na salę operacyjną. (Cervenàko 2002. Dellabella 2003, Hollingsworth 2013)

Ten schemat wyjaśnia również, dlaczego, mimo że znajdują się wyżej na klasycznej piramidzie EBM, metaanalizy są często mniej pomocne niż wysokiej jakości RCT. Dodanie do siebie wielu małych, metodologicznie wadliwych prac nie daje w magiczny sposób dokładniejszych wyników. Połączenie wielu prac razem, a tym samym zwiększenie całkowitej liczby badanych uczestników, może pomóc zwiększyć statystyczną precyzję naszego oszacowania, ale to nie pomoże nam, jeśli dokładność była słaba.

Prawdopodobnie warto też poświęcić chwilę na komentarz dotyczący wyników wtórnych. W dwóch wcześniejszych badaniach wiele mówiono o tym, że w drugorzędowych analizach podgrupowych tamsulosyna wyglądała tak, jakby mogła działać w przypadku dużych (>5mm) kamieni dystalnych. (Pickard 2015, Furyk 2016) W tym badaniu, szacunki punktowe były faktycznie odwrócone, z tamsulosyną wyglądającą gorzej niż placebo w większych kamieniach. (Jednak w tym badaniu było o wiele mniej dużych kamieni niż w poprzednich badaniach). Chodzi o to, że wyniki wtórne i analizy podgrup są bardzo trudne do interpretacji. Kiedy bada się wiele wyników, niektóre z nich są przeznaczone do bycia statystycznie znaczącymi przez sam przypadek. Badania mają dostosować swoje statystyki do liczby mierzonych wyników, ale często tego nie robią. Ponadto, nawet w obrębie jednego badania, wyniki mogą podlegać tendencyjności publikacji, ponieważ autorzy mogą przeprowadzać wiele różnych analiz podgrup i publikować tylko interesujące (aka pozytywne) wyniki, które znajdą. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki wtórne powinny być postrzegane jako hipotezy do przyszłych badań, ale nie powinny być głównym motorem praktyki klinicznej.

Na koniec, badania te są trudne do wdrożenia z klinicznego punktu widzenia. Obejmują one jedynie pacjentów z kamicą potwierdzoną w badaniu TK. Większość pacjentów z kamicą nerkową nie potrzebuje tomografii komputerowej. W rzeczywistości, większość prawdopodobnie nie potrzebuje żadnych badań obrazowych, przynajmniej początkowo, tak długo, jak długo mamy pewność, że nie pomijamy alternatywnej, niebezpiecznej diagnozy. Zdecydowanie nie chcemy zwiększać naszego promieniowania na pacjentów tylko po to, żeby ustalić, komu podać pozornie nieskuteczną tamsulosynę na receptę.

Dolna granica

Wszystkie terapie wiążą się z krzywdami i kosztami. Kiedy nie ma żadnych korzyści, co wydaje się mieć miejsce w przypadku tamsulosyny w kamicy nerkowej, należy unikać terapii.

Inne FOAMed

REBEL EM: Can tamsulosin get that STONE to drop?

Berger DA, Ross MA, Hollander JB, et al. Tamsulosin does not increase 1-week passage rate of ureteral stones in ED patients. The American journal of emergency medicine. 2015; 33(12):1721-4. PMID: 26429522

Cervenàkov I, Fillo J, Mardiak J, Kopecný M, Smirala J, Lepies P. Speedy elimination of ureterolithiasis in lower part of ureters with the alpha 1-blocker-Tamsulosin. International urology and nephrology. 2002; 34(1):25-9. PMID: 12549635

Dellabella M, Milanese G, Muzzonigro G. Efficacy of tamsulosin in the medical management of juxtavesical ureteral stones. The Journal of urology. 2003; 170(6 Pt 1):2202-5. PMID: 14634379

Ferre RM et al. Tamsulosin for Ureteral Stones in the ED: a Randomized, Controlled Trial. Ann of EM 2009; 54: 432-9. PMID: 19200622

Hollingsworth JM et al. Alpha blockers for treatment of ureteric stones: systematic review and meta-analysis. BMJ 2016. PMID: 27908918

Furyk JS et al. Distal ureteric stones and tamsulosin: a double-blind, placebo-controlled, randomized, multicenter trial. Ann Emerg Med 2016; 67(1): 86-95. PMID: 26194935

Pickard R et al. Medical expulsive therapy in adults with ureteric colic: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 386(9991): 341-9. PMID: 25998582